El síndrome de Cockayne ( SC ), también llamado síndrome de Neill-Dingwall , es un trastorno neurodegenerativo autosómico recesivo raro y mortal caracterizado por retraso en el crecimiento, deterioro del desarrollo del sistema nervioso , sensibilidad anormal a la luz solar ( fotosensibilidad ), trastornos oculares y envejecimiento prematuro . [1] [2] [3] El retraso del crecimiento y los trastornos neurológicos son criterios de diagnóstico, mientras que la fotosensibilidad, la pérdida auditiva, las anomalías oculares y las caries son otras características muy comunes. [3] Es posible que haya problemas con alguno o todos los órganos internos. Se asocia con un grupo de trastornos llamados leucodistrofias , que son afecciones caracterizadas por la degradación de la sustancia blanca neurológica . Hay dos tipos principales de síndrome de Cockayne: el síndrome de Cockayne tipo A (CSA) , que surge de mutaciones en el gen ERCC8 , y el síndrome de Cockayne tipo B (CSB) , que resulta de mutaciones en el gen ERCC6 . [4]
El trastorno subyacente es un defecto en el mecanismo de reparación del ADN . [5] A diferencia de otros defectos de la reparación del ADN, los pacientes con CS no están predispuestos al cáncer o a la infección. [6] El síndrome de Cockayne es una enfermedad rara pero destructiva que generalmente provoca la muerte dentro de la primera o segunda década de la vida. Se conoce la mutación de genes específicos en el síndrome de Cockayne, pero aún no se comprenden bien sus efectos generalizados y su relación con la reparación del ADN. [6]
Lleva el nombre del médico inglés Edward Alfred Cockayne (1880-1956), quien lo describió por primera vez en 1936 y lo volvió a describir en 1946. [7] El síndrome de Neill-Dingwall recibió su nombre de Mary M. Dingwall y Catherine A. Neill. [7] Estos dos científicos describieron el caso de dos hermanos con síndrome de Cockayne y afirmaron que era la misma enfermedad descrita por Cockayne. En su artículo, ambos contribuyeron a los signos de la enfermedad mediante el descubrimiento de calcificaciones en el cerebro. También compararon el síndrome de Cockayne con lo que ahora se conoce como síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS), entonces llamado progeria, debido al envejecimiento avanzado que caracteriza a ambos trastornos. [7]
Si se produce hiperoxia o exceso de oxígeno en el cuerpo, el metabolismo celular produce varias formas de oxígeno altamente reactivas llamadas radicales libres . Esto puede causar daño oxidativo a los componentes celulares, incluido el ADN . En las células normales, nuestro cuerpo repara las secciones dañadas. En el caso de esta enfermedad, debido a sutiles defectos en la transcripción , la maquinaria genética infantil para sintetizar las proteínas que necesita el organismo no funciona a su capacidad normal. Con el tiempo, según esta teoría, se produce un fracaso en el desarrollo y la muerte. Cada minuto, el cuerpo bombea de 10 a 20 litros de oxígeno a través de la sangre , llevándolo a miles de millones de células de nuestro cuerpo. En su forma molecular normal , el oxígeno es inofensivo. Sin embargo, el metabolismo celular que involucra oxígeno puede generar varios radicales libres altamente reactivos. Estos radicales libres pueden causar daño oxidativo a los componentes celulares, incluido el ADN. En una célula humana promedio , cada día se producen varios miles de lesiones en el ADN. Muchas de estas lesiones resultan del daño oxidativo . Cada lesión (una sección dañada de ADN) debe extirparse y el ADN repararse para preservar su función normal. El ADN no reparado puede perder su capacidad de codificar proteínas. También pueden producirse mutaciones. Estas mutaciones pueden activar oncogenes o silenciar genes supresores de tumores. Según las investigaciones, el daño oxidativo de los genes activos no se repara preferentemente y, en los casos más graves, la reparación se ralentiza en todo el genoma . La acumulación resultante de daño oxidativo podría perjudicar las funciones normales del ADN e incluso desencadenar un programa de muerte celular (apoptosis). Los niños con esta enfermedad no reparan los genes activos donde se produce el daño oxidativo. Normalmente, la reparación del daño oxidativo es más rápida en los genes activos (que constituyen menos del cinco por ciento del genoma) que en las regiones inactivas del ADN. La acumulación resultante de daño oxidativo podría perjudicar las funciones normales del ADN e incluso desencadenar un programa de muerte celular ( apoptosis ). [12]
El síndrome de Cockayne se clasifica genéticamente de la siguiente manera: [13]
A diferencia de las células con capacidad de reparación normal, las células con deficiencia de CSA y CSB no pueden reparar preferentemente los dímeros de ciclobutano-pirimidina inducidos por la acción de la luz ultravioleta (UV) sobre la cadena plantilla de genes transcritos activamente . [14] Esta deficiencia refleja la pérdida de la capacidad de realizar el proceso de reparación del ADN conocido como reparación por escisión de nucleótidos acoplada a la transcripción (TC-NER). [15]
Dentro de la célula dañada, la proteína CSA normalmente se localiza en sitios de daño del ADN , particularmente en enlaces cruzados entre cadenas, roturas de doble cadena y algunos monoaductos. [16] La proteína CSB también se recluta normalmente en sitios dañados del ADN, y su reclutamiento es más rápido y robusto de la siguiente manera: enlaces cruzados entre cadenas > roturas de doble cadena > monoaductos > daño oxidativo. [16] La proteína CSB forma un complejo con otra proteína reparadora del ADN, SNM1A ( DCLRE1A ), una exonucleasa 5' – 3' , que se localiza en los enlaces cruzados entre cadenas de una manera dependiente de la transcripción. [17] La acumulación de proteína CSB en los sitios de roturas de la doble hebra del ADN se produce de manera dependiente de la transcripción y facilita la reparación recombinacional homóloga de las roturas. [18] Durante la fase G0 / G1 del ciclo celular, el daño al ADN puede desencadenar un proceso de reparación recombinacional dependiente de CSB que utiliza una plantilla de ARN (en lugar de ADN ). [19]
Las características de envejecimiento prematuro del CS probablemente se deban, al menos en parte, a las deficiencias en la reparación del ADN (ver Teoría del envejecimiento del daño al ADN ). [15]
Las personas con este síndrome tienen cabezas más pequeñas de lo normal ( microcefalia ), son de baja estatura ( enanismo ), sus ojos parecen hundidos y tienen una apariencia "envejecida". Suelen tener extremidades largas con contracturas articulares (incapacidad para relajar el músculo de una articulación), espalda encorvada ( cifosis ) y pueden ser muy delgadas ( caqués ), debido a una pérdida de grasa subcutánea. Su barbilla pequeña, sus orejas grandes y su nariz fina y puntiaguda a menudo dan una apariencia envejecida. [9] La piel de las personas con síndrome de Cockayne también se ve afectada con frecuencia: hiperpigmentación, varices o arañas vasculares ( telangiectasia ), [9] y una sensibilidad grave a la luz solar son comunes, incluso en personas sin XP-CS. A menudo, los pacientes con síndrome de Cockayne sufrirán quemaduras o ampollas graves con muy poca exposición al calor. Los ojos de los pacientes pueden verse afectados de diversas formas y las anomalías oculares son comunes en la CS. Las cataratas y la opacidad de la córnea ( opacidad corneal ) son comunes. Puede producirse la pérdida y daño de los nervios del nervio óptico, provocando atrofia óptica. [3] El nistagmo , o movimiento ocular involuntario, y las pupilas que no se dilatan demuestran una pérdida de control del movimiento muscular voluntario e involuntario. [9] Una pigmentación retiniana de sal y pimienta también es un signo típico. El diagnóstico se determina mediante una prueba específica de reparación del ADN, que mide la recuperación del ARN tras la exposición a la radiación UV. A pesar de estar asociado con genes implicados en la reparación por escisión de nucleótidos (NER), a diferencia del xeroderma pigmentoso , el CS no está asociado con un mayor riesgo de cáncer. [6]
En los pacientes con síndrome de Cockayne, las células irradiadas con rayos UV muestran una disminución de la síntesis de ADN y ARN. https://emedicine.medscape.com/article/1115866-workup#c5 Los estudios de laboratorio son útiles principalmente para eliminar otros trastornos. Por ejemplo, la radiografía esquelética, las pruebas endocrinológicas y los estudios de rotura cromosómica pueden ayudar a excluir los trastornos incluidos en el diagnóstico diferencial. [ cita necesaria ]
La tomografía computarizada del cerebro en pacientes con síndrome de Cockayne puede revelar calcificaciones y atrofia cortical. [15]
La evaluación prenatal es posible. El cultivo de células del líquido amniótico se utiliza para demostrar que las células fetales son deficientes en la síntesis de ARN después de la irradiación UV. [ cita necesaria ]
Los estudios de imagen revelan una ausencia generalizada de las vainas de mielina de las neuronas en la sustancia blanca del cerebro y una atrofia general de la corteza. [6] También se han encontrado calcificaciones en el putamen , un área del cerebro anterior que regula los movimientos y ayuda en algunas formas de aprendizaje, [9] junto con la corteza. [7] Además, la atrofia del área central del cerebelo que se encuentra en pacientes con síndrome de Cockayne también podría resultar en la falta de control muscular, particularmente involuntario, y la mala postura que generalmente se observa. [ cita necesaria ]
No existe una cura permanente para este síndrome, aunque los pacientes pueden recibir tratamiento sintomático. El tratamiento suele incluir fisioterapia y cirugías menores en los órganos afectados, como la extirpación de cataratas. [3] También se recomienda usar protector solar de factor alto y ropa protectora porque los pacientes con síndrome de Cockayne son muy sensibles a la radiación ultravioleta. [20] Una nutrición óptima también puede ayudar. Se recomienda asesoramiento genético a los padres, ya que el trastorno tiene un 25% de posibilidades de transmitirse a futuros hijos y también es posible realizar pruebas prenatales. [3] Otro aspecto importante es la prevención de la recurrencia de CS en otros hermanos. La identificación de los defectos genéticos implicados permite ofrecer asesoramiento genético y pruebas de diagnóstico prenatal a los padres que ya tienen un hijo afectado. [21]
Actualmente, hay dos proyectos en marcha centrados en el desarrollo de terapia génica para el síndrome de Cockayne. El primer proyecto, dirigido por la Asociación Viljem Julijan para Niños con Enfermedades Raras, tiene como objetivo desarrollar una terapia génica específicamente para el síndrome de Cockayne tipo B. [22] El segundo proyecto, dirigido por la Iniciativa de Investigación de Riaan, está dedicado al desarrollo de la terapia génica. para el síndrome de Cockayne tipo A. [23]
El pronóstico para las personas con síndrome de Cockayne es malo, ya que la muerte generalmente ocurre a la edad de 12 años. [24] El pronóstico del síndrome de Cockayne varía según el tipo de enfermedad. Existen tres tipos de síndrome de Cockayne según la gravedad y la aparición de los síntomas. Sin embargo, las diferencias entre los tipos no siempre son claras y algunos investigadores creen que los signos y síntomas reflejan un espectro en lugar de tipos distintos: el síndrome de Cockayne tipo A (CSA) se caracteriza por un desarrollo normal hasta que el niño tiene 1 o 2 años. edad, momento en el que el crecimiento se ralentiza y se notan retrasos en el desarrollo. Los síntomas no son evidentes hasta el año. La esperanza de vida del tipo A es de aproximadamente 10 a 20 años. Estos síntomas se observan en niños con CS tipo 1. El síndrome de Cockayne tipo B (CSB), también conocido como "síndrome cerebro-óculo-facio-esquelético (COFS)" (o "síndrome de Pena-Shokeir tipo B"), es el subtipo más grave. Los síntomas están presentes desde el nacimiento y el desarrollo normal del cerebro se detiene después del nacimiento. La esperanza de vida promedio de los niños con tipo B es de hasta 7 años. Estos síntomas se observan en niños con CS tipo 2. El síndrome de Cockayne tipo C (CSC) aparece más tarde en la infancia con síntomas más leves que los otros tipos y una progresión más lenta del trastorno. Las personas con este tipo de síndrome de Cockayne viven hasta la edad adulta, con una esperanza de vida promedio de 40 a 50 años. Estos síntomas se observan en el CS tipo 3. [15]
El síndrome de Cockayne es poco común en todo el mundo. No se reporta predilección racial por el síndrome de Cockayne. No se describe predilección sexual por el síndrome de Cockayne; la proporción entre hombres y mujeres es igual. El síndrome de Cockayne I (CS-A) se manifiesta en la infancia. El síndrome de Cockayne II (CS-B) se manifiesta al nacer o en la infancia y tiene peor pronóstico. [15]
La investigación reciente de enero de 2018 menciona diferentes características del SC que se observan globalmente con similitudes y diferencias: el SC tiene una incidencia de 1 en 250.000 nacidos vivos y una prevalencia de aproximadamente 1 en 2,5 millones, lo cual es notablemente consistente en varias regiones del mundo: [ 25] [26]