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Laminopatía

Las laminopatías ( lamino- + -patía ) son un grupo de trastornos genéticos raros causados ​​por mutaciones en genes que codifican proteínas de la lámina nuclear . Desde los primeros informes de laminopatías a finales de la década de 1990, se han intensificado los esfuerzos de investigación para descubrir el papel vital de las proteínas de la envoltura nuclear en la integridad de las células y los tejidos en los animales. Las laminopatías son un grupo de enfermedades degenerativas, otros trastornos asociados con las proteínas de la membrana nuclear interna se conocen como envolturapatías nucleares . [2]

Síntomas y signos

Las laminopatías y otras envelopatías nucleares tienen una gran variedad de síntomas clínicos que incluyen distrofia muscular esquelética y/o cardíaca , lipodistrofia y diabetes , displasia , dermo o neuropatía , leucodistrofia y progeria (envejecimiento prematuro). La mayoría de estos síntomas se desarrollan después del nacimiento, generalmente durante la niñez o la adolescencia. Sin embargo, algunas laminopatías pueden provocar una muerte prematura y las mutaciones de la lamina B1 ( gen LMNB1 ) pueden ser letales antes o durante el nacimiento. [3]

Genética

Los pacientes con laminopatía clásica tienen mutaciones en el gen que codifica la lamina A/C ( gen LMNA ). [ cita necesaria ]

Las mutaciones en el gen que codifica la lamina B2 (gen LMNB2) se han relacionado con el síndrome de Barraquer-Simons [4] y la duplicación en el gen que codifica la lamina B1 (gen LMNB1) causa leucodistrofia autosómica dominante. [5]

Se encontraron mutaciones implicadas en otras envelopatías nucleares en genes que codifican proteínas de unión a láminas, como el receptor de lámina B (gen LBR), [6] [7] [8] [9] [10] emerina (gen EMD) y dominio LEM. que contiene proteína 3 (gen LEMD3) y enzimas procesadoras de prelamina A, como la metaloproteinasa de zinc STE24 (gen ZMPSTE24).

Las mutaciones que causan laminopatías incluyen alelos recesivos y dominantes con raras mutaciones de novo que crean alelos dominantes que no permiten que sus portadores se reproduzcan antes de la muerte. [ cita necesaria ]

La envelopatía nuclear con mayor frecuencia en las poblaciones humanas es la distrofia muscular de Emery-Dreifuss causada por una mutación ligada al cromosoma X en el gen EMD que codifica la emerina y que afecta aproximadamente a 1 de cada 100.000 personas. [ cita necesaria ]

Mecanismo molecular

Las láminas son proteínas de filamentos intermedios que forman la estructura de la lámina nuclear debajo de la envoltura nuclear en las células animales. Están unidos a la membrana de la envoltura nuclear mediante anclajes de farnesilo y la interacción con proteínas de la membrana nuclear interna , como el receptor de lámina B y la emerina. La lámina nuclear parece ser una adaptación a la movilidad en los animales, ya que los organismos sésiles como las plantas o los hongos no tienen láminas [11] y los síntomas de muchas laminopatías incluyen defectos musculares . Las mutaciones en estos genes podrían provocar defectos en el ensamblaje de los filamentos y/o en la unión a la envoltura nuclear y, por lo tanto, poner en peligro la estabilidad de la envoltura nuclear en tejidos físicamente estresados, como fibras musculares , huesos , piel y tejido conectivo . [12]

El ARN mensajero producido a partir del gen LMNA se somete a un empalme alternativo y se traduce en las láminas A y C. La lámina A se somete a farnesilación para fijar un anclaje de membrana a la proteína. Esta versión de la proteína también se conoce como prelamina A. La prelamina A farnesilada se procesa aún más en lamina A madura mediante una metaloproteinasa que elimina los últimos 15 aminoácidos y su cisteína farnesilada . Esto permite que la lámina A se disocia de la membrana de la envoltura nuclear y cumpla funciones nucleares. Las mutaciones que causan laminopatías interfieren con estos procesos en diferentes niveles. [ cita necesaria ]

Mutaciones sin sentido y sin sentido

Las mutaciones sin sentido en los dominios de varilla y cola de la lamina A/C son la causa de una amplia gama de trastornos genéticos, lo que sugiere que la proteína lamina A/C contiene dominios funcionales distintos que son esenciales para el mantenimiento y la integridad de diferentes linajes celulares. La interacción entre la lámina A y la proteína de la envoltura nuclear emerina parece ser crucial en las células musculares, con ciertas mutaciones en la lámina que imitan mutaciones en la emerina y causan distrofia muscular de Emery-Dreifuss . Diferentes mutaciones conducen a alelos dominantes negativos y recesivos. En pacientes con formas autosómicas dominantes de distrofia muscular y miocardiopatía se producen mutaciones en el dominio de los bastones de la lámina que conducen a una localización errónea tanto de la lámina A como de la emerina. [ cita necesaria ]

La mayoría de las mutaciones de la lamina B parecen ser letales y las mutaciones en la lamina B1 causan la muerte al nacer en ratones. [3] En 2006, se identificaron mutaciones sin sentido en la lamina B2 en pacientes con lipodistrofia parcial adquirida. [13]

Mutaciones puntuales

La mutación más común en la lámina A/C es la sustitución homocigótica Arg527His (arginina reemplazada por histidina en la posición 527) en el exón 9 del gen LMNA [14] Otras mutaciones conocidas son Ala529Val y Arg527His/Val440Met. [15] Además, algunas mutaciones como Arg527Cys, Lys542Asn, Arg471Cys, Thr528Met/Met540Thr y Arg471Cys/Arg527Cys, Arg527Leu dan como resultado displasia mandibuloacral con características similares a la progeria . [dieciséis]

Defectos de empalme

Las mutaciones que causan la progeria son defectuosas en el empalme del ARNm del LMNA, por lo que producen una proteína lamina A anormal, también conocida como progerina . Las mutaciones activan un sitio de empalme críptico dentro del exón 11 del gen, provocando así la eliminación del sitio de procesamiento en la prelamina A. [17] Esto da como resultado una acumulación de progerina que no puede madurar hacia la lámina A, lo que lleva a núcleos deformes. El empalme incorrecto también conduce a la pérdida total o parcial del exón 11 y da como resultado una proteína prelamina A truncada en el síndrome letal de contractura de la piel tirante neonatal. [18]

Defectos de procesamiento

Dado que se requiere la metaloproteinasa STE24 para procesar la prelamina A en lamina A madura, las mutaciones en este gen que suprimen la actividad de la proteasa causan defectos similares a las laminopatías causadas por la prelamina A con sitios de procesamiento truncados. Los síntomas en pacientes con la mutación ZMPSTE24 varían desde displasia mandibuloacral, apariencia progeroide y lipodistrofia generalizada hasta dermopatía restrictiva letal en lactantes . [ cita necesaria ]

Efectos de la dosis genética

En el caso de la leucodistrofia autosómica dominante , la enfermedad se asocia con una duplicación del gen de la lámina B LMNB1. La dosis exacta de lamina B en las células parece ser crucial para la integridad nuclear, ya que una mayor expresión de lamina B provoca un fenotipo degenerativo en las moscas de la fruta y conduce a una morfología nuclear anormal. [19]

Anticuerpos autoinmunes

Se detectan anticuerpos contra las láminas en el suero de algunos individuos con enfermedades autoinmunes . [20]

reparación de ADN

Las láminas de tipo A promueven la estabilidad genética al mantener los niveles de proteínas que tienen funciones clave en la reparación de roturas de doble cadena del ADN durante los procesos de unión de extremos no homólogos y recombinación homóloga . [21] Las mutaciones en la lámina A (LMNA) causan el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford , una forma dramática de envejecimiento prematuro. [17] Las células de ratón deficientes para la maduración de la prelamina A muestran un mayor daño en el ADN y aberraciones cromosómicas y son más sensibles a los agentes que dañan el ADN. [22] La incapacidad de reparar adecuadamente los daños en el ADN cuando las láminas de tipo A están defectuosas es probablemente responsable de algunos de los aspectos del envejecimiento prematuro. [ cita necesaria ]

Diagnóstico

Tipos de laminopatías conocidas y otras envolturas nucleares

Tratamiento

Actualmente, no existe cura para las laminopatías y el tratamiento es en gran medida sintomático y de apoyo. La fisioterapia y/o la cirugía ortopédica correctiva pueden ser útiles para pacientes con distrofias musculares. Las laminopatías que afectan el músculo cardíaco pueden causar insuficiencia cardíaca que requiere tratamiento con medicamentos que incluyen inhibidores de la ECA , bloqueadores beta y antagonistas de la aldosterona , mientras que los ritmos cardíacos anormales que ocurren con frecuencia en estos pacientes pueden requerir un marcapasos o un desfibrilador implantable . [38] El tratamiento para las neuropatías puede incluir medicamentos para las convulsiones y la espasticidad . [ cita necesaria ]

Investigación

Los recientes avances en el descubrimiento de los mecanismos moleculares de la formación de progerinas tóxicas en las laminopatías que conducen al envejecimiento prematuro han abierto el potencial para el desarrollo de tratamientos dirigidos. La farnesilación de la prelamina A y su forma patológica progerina se lleva a cabo mediante la enzima farnesil transferasa . Los inhibidores de farnesil transferasa (FTI) se pueden utilizar eficazmente para reducir los síntomas en dos sistemas modelo de ratón para la progeria y revertir la morfología nuclear anormal en cultivos de células progeroides. Dos FTI orales, lonafarnib y tipifarnib , ya se utilizan como medicamentos antitumorales en humanos y pueden convertirse en vías de tratamiento para niños con progeria laminopática. Los bifosfatos que contienen nitrógeno utilizados en el tratamiento de la osteoporosis reducen la producción de farnesildifosfato y, por tanto, la farnesilación de la prelamina A. Las pruebas de estos medicamentos pueden demostrar que también son útiles en el tratamiento de la progeria. El uso de oligonucleótidos antisentido para inhibir la síntesis de progerina en las células afectadas es otra vía de investigación actual para el desarrollo de fármacos antiprogerina. [39] [40]

Referencias

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