Las leucodistrofias son un grupo de trastornos, generalmente hereditarios, caracterizados por la degeneración de la sustancia blanca del cerebro. [1] La palabra leucodistrofia proviene de las raíces griegas leuko , "blanco", dis , "anormal" y troph , "crecimiento". Las leucodistrofias son causadas por un crecimiento o desarrollo imperfecto de las células gliales que producen la vaina de mielina , la cubierta grasa aislante que rodea las fibras nerviosas . [2] Las leucodistrofias pueden clasificarse como enfermedades hipomielinizantes o desmielinizantes , respectivamente, dependiendo de si el daño está presente antes del nacimiento o ocurre después. Si bien todas las leucodistrofias son el resultado de mutaciones genéticas, [3] otros trastornos desmielinizantes tienen una etiología autoinmune , infecciosa o metabólica . [4]
Cuando se produce daño en la materia blanca, las respuestas inmunitarias posteriores pueden provocar inflamación en el sistema nervioso central (SNC), junto con la pérdida de mielina. La degeneración de la sustancia blanca se puede observar en una resonancia magnética y se utiliza para diagnosticar la leucodistrofia. La leucodistrofia se caracteriza por síntomas específicos, que incluyen disminución de la función motora, rigidez muscular y eventual degeneración de la vista y el oído. Si bien la enfermedad es mortal, la edad de aparición es un factor clave, ya que los bebés tienen una esperanza de vida típica de 2 a 8 años, mientras que los adultos suelen vivir más de una década después del inicio. Las opciones de tratamiento son limitadas, aunque los trasplantes de células madre hematopoyéticas utilizando médula ósea o sangre del cordón umbilical parecen ayudar en ciertos tipos de leucodistrofia, mientras se realizan más investigaciones.
La incidencia combinada de las leucodistrofias se estima en 1 en 7.600. [5] La mayoría de los tipos implican la herencia de un rasgo recesivo ligado al X o dominante ligado al X , mientras que otros, aunque implican un gen defectuoso, son el resultado de una mutación espontánea en lugar de una herencia genética .
Algunos síntomas específicos varían de un tipo de leucodistrofia a otro, pero la gran mayoría de los síntomas son compartidos, ya que las causas de la enfermedad generalmente tienen los mismos efectos. Los síntomas dependen de la edad de aparición, que se produce predominantemente en la infancia y la primera infancia, aunque el momento exacto de aparición puede ser difícil de determinar. La hiperirritabilidad y la hipersensibilidad al medio ambiente son comunes, así como algunos signos físicos reveladores que incluyen rigidez muscular y cabeza inclinada hacia atrás. [6] La terapia con Botox se utiliza a menudo para tratar a pacientes con espasticidad. [7] Los inicios en jóvenes y adultos muestran síntomas similares, incluida una disminución o pérdida de la audición y la visión. Si bien los niños experimentan degeneración óptica y auditiva, el curso de la enfermedad suele ser demasiado rápido y provoca la muerte con relativa rapidez, mientras que los adultos pueden vivir con estas afecciones durante muchos años. En los niños, la actividad espástica suele preceder a la ataxia progresiva y al rápido deterioro cognitivo que se ha descrito como retraso mental . [8] La epilepsia es común entre pacientes de todas las edades. [9] Los pacientes más avanzados muestran debilidad en la deglución , lo que lleva a ataques de tos espástica debido a la saliva inhalada. La progresión sintomática clásica de la adrenoleucodistrofia juvenil ligada al cromosoma X se muestra en la película de 1992, Lorenzo's Oil . [10]
El curso y el cronograma dependen de la edad de aparición: los bebés muestran una esperanza de vida de 2 a 8 años, los jóvenes de 2 a 10 años y los adultos suelen tener más de 10 años. Los adultos suelen experimentar un período prolongado de estabilidad seguido de una caída a un estado vegetativo y la muerte. [6] Si bien existen tratamientos, la mayoría se encuentran en la fase experimental y solo pueden prometer detener la progresión de los síntomas, aunque algunas terapias genéticas han mostrado cierta mejoría sintomática. [11] El curso debilitante de la enfermedad ha dado lugar a numerosos argumentos filosóficos y éticos sobre los ensayos clínicos experimentales, los derechos de los pacientes y el suicidio asistido por un médico . [12]
Si bien las causas subyacentes más específicas de la leucodistrofia dependen del tipo, existen patrones fisiopatológicos comunes que se pueden observar en todos los tipos. En primer lugar, la leucodistrofia es una enfermedad neurodegenerativa que siempre es el resultado tanto del deterioro como del mantenimiento de las vainas de mielina que rodean los axones neuronales en el sistema nervioso central como resultado de una mutación genética . [13] La mielina es una sustancia blanca grasa que actúa como aislante eléctrico y recubre los axones para acelerar los impulsos (es decir, los potenciales de acción ) que viajan por el axón. Por tanto, el resultado natural de una pérdida de esta sustancia es una menor eficiencia en la propagación del impulso. Como la mielina es producida por oligodendrocitos (un tipo de célula glial ) en el sistema nervioso central, un lugar fácil para buscar la causa es una mutación o mal funcionamiento de estas células y de otras células gliales. [ cita necesaria ]
Las formas hereditarias de leucodistrofia suelen ser el resultado de un patrón de herencia autosómico recesivo , aunque los patrones de herencia dominante no son desconocidos, como en el caso de la leucodistrofia de aparición en la edad adulta. [14] Esto significa que el alelo afectado se transporta en un cromosoma autosómico o no sexual y está enmascarado por el fenotipo dominante no afectado . En otras palabras, para que un individuo herede el fenotipo de leucodistrofia, debe portar dos de los alelos mutantes recesivos. La enfermedad de Krabbe y la leucodistrofia metacromática (MLD) son dos de este tipo. MLD se encuentra en el cromosoma 22 humano en la posición q13.31. [15] Otro tipo de leucodistrofia hereditaria es la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (X-ALD). Como su nombre lo indica, este tipo de leucodistrofia es el resultado de una mutación encontrada en el cromosoma X. También se presenta en un patrón recesivo. El cromosoma X es un cromosoma sexual , y dado que las mujeres tienen dos "oportunidades" de adquirir un cromosoma X normal (un x materno, un x paterno), y los hombres sólo una oportunidad (un x materno), es más probable que esta enfermedad sea visto en hombres que en mujeres. La mutación que produce la leucodistrofia de aparición en la edad adulta se localiza en 5q23. [14]
Aunque existen casi 40 tipos diferentes de leucodistrofia, muchos de ellos carecen de una investigación formal y exhaustiva. La mayor parte de la investigación hasta ahora se ha realizado sobre cinco tipos: (1) leucodistrofia metacromática (MLD), (2) enfermedad de Krabbe , (3) adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (ALD), (4) enfermedad de Canavan y (5) Alexander enfermedad . Cada tipo de leucodistrofia tiene una fisiopatología única , pero los cinco afectan de alguna manera a un subconjunto de células gliales, por lo que alteran la producción y el mantenimiento de la mielina y, por lo general, implican una mutación que involucra genes que codifican enzimas necesarias para el catabolismo de cadenas muy largas. Ácidos grasos (VLCFA) que son tóxicos para las células productoras de mielina del sistema nervioso central. [dieciséis]
La leucodistrofia metacromática es el resultado de defectos genéticos en las enzimas asociadas con el compartimento celular llamado lisosoma . MLD es una de las dos leucodistofías que también son un trastorno de almacenamiento lisosomal . La MLD se hereda de forma autosómica recesiva y es el resultado de mutaciones en tres alelos ARSA diferentes que codifican la enzima arilsulfatasa A (ASA o a veces ARSA), también llamada sulfatida sulfatasa . [17] El AAS es responsable de la degradación de las sulfátidas, esfingolípidos presentes en las membranas neuronales y en la mielina. Cuando hay una mutación en el gen que codifica el ASA, disminuye la producción de ASA, lo que posteriormente conduce a una disminución de la degradación de las sulfátidas, provocando así su acumulación. [17] Esta acumulación de sulfátidas es tóxica para los oligodendrocitos, las células productoras de mielina del SNC, lo que conduce efectivamente a una alteración en la estructura de la mielina seguida de desmielinización . El patrón de herencia de los tres alelos diferentes afecta el tipo de MLD que desarrolla una persona. Dos alelos nulos son responsables de la versión infantil y no permiten ninguna producción de ASA. Un individuo heterocigoto (un alelo nulo, un alelo no nulo) desarrolla la forma juvenil y tiene cierta producción de ASA, mientras que un individuo con dos alelos no nulos mutados desarrolla la forma adulta. [18]
Al igual que la MLD, la enfermedad de Krabbe es otro tipo de leucodistrofia con herencia autosómica recesiva que es el resultado de un trastorno de almacenamiento lisosomal . Se debe a una deleción en el exón 16 del gen GALC que provoca una mutación por desplazamiento del marco de lectura que conduce a un codón de parada prematuro . El gen GALC, que se encuentra en el cromosoma 14 en la posición 31 (14q31), codifica la enzima beta-galactocerebrosidasa (GALC). [19] GALC es una enzima lisosomal responsable del catabolismo de los galactolípidos , especialmente la psicosina lipídica tóxica , que se distribuye ampliamente por todo el cerebro. Por lo tanto, una deficiencia de GALC provoca una acumulación de estos ácidos grasos , lo que provoca una incursión de células llamadas " macrófagos globoides " que destruyen los oligodendrocitos, inhibiendo así cualquier formación adicional de mielina. [20] Dada la presencia de macrófagos globoides agrupados cerca de la sustancia blanca , la enfermedad de Krabbe a menudo se denomina leucodistrofia de células globoides.
La enfermedad de Canavan es un tipo de leucodistrofia menos estudiado que, al igual que la MLD y la enfermedad de Krabbe, también se hereda con un patrón autosómico recesivo. Se debe a una mutación en el gen ASPA que codifica la aspartoacilasa , una enzima necesaria para metabolizar el N-acetil-L-aspartato (NAA). La mutación provoca una deficiencia de aspartoaciclasa. NAA participa en la formación de lípidos ; Si la aspartoacilasa no la descompone, los niveles de lípidos en el cerebro aumentan, provocando desmielinización. [21]
En la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (X-ALD), se produce una mutación en el casete de unión de ATP peroxisomal ( transportador ABC ). Esto conduce a una desmielinización inflamatoria cerebral causada por la desestabilización de la mielina. [22] La desmielinización inflamatoria comienza en el cuerpo calloso y progresa lentamente hacia ambos hemisferios. En los pacientes con X-ALD, se acumulan niveles anormalmente altos de VLCFA en diversos tejidos y fluidos corporales. Esta mayor concentración luego se incorpora a varios lípidos complejos donde normalmente no se encuentran VLCFA. [22] Se ha descubierto que esto está directamente involucrado en la inflamación cerebral de X-ALD. Se especula que los VLCFA acumulados e incrustados en los lípidos complejos podrían provocar la desestabilización de la vaina de mielina y, finalmente, la desmielinización. [ cita necesaria ]
La enfermedad de Alexander se diferencia de las leucodistrofias mencionadas anteriormente en que es el resultado de una mutación espontánea , lo que significa que no se hereda. La mutación encontrada en un individuo afectado no se encuentra en ninguno de sus padres. Los síntomas resultan de la acumulación de proteína ácida fibrilar glial (GFAP) como resultado de una mutación en el gen GFAP , cuya proteína, más que encontrarse asociada a lisosomas o peroxisomas, es un filamento intermedio unido a la envoltura nuclear . [23] Los filamentos intermedios son proteínas responsables de la composición del citoesqueleto celular ; por tanto, este tipo de mutación provoca un desarrollo estructural anormal de las células de una persona. Se han observado defectos en el citoesqueleto y en las moléculas transportadoras en los astrocitos de los individuos afectados. Estos astrocitos contienen niveles anormalmente altos de proteína GFAP, lo que afecta su desarrollo y función. [24]
La degeneración de la sustancia blanca , que refleja la degeneración de la mielina, puede verse en una resonancia magnética básica y usarse para diagnosticar leucodistrofias de todo tipo. Las imágenes de recuperación de inversión atenuada por líquido (FLAIR) ponderadas en T-1 y T-2 son el enfoque más utilizado. [25] También se pueden realizar pruebas electrofisiológicas y de otro tipo en laboratorio. En particular, se analiza la velocidad de conducción nerviosa para distinguir entre leucodistrofia y otras enfermedades desmielinizantes , así como para distinguir entre leucodistrofias individuales. Por ejemplo, los individuos con X-ALD tienen velocidades de conducción normales, mientras que aquellos con enfermedad de Krabbe o leucodistrofia metacromática tienen anomalías en sus velocidades de conducción. [25] Se ofrecen paneles de secuenciación multigénica para la leucodistrofia indiferenciada para un diagnóstico molecular rápido después del asesoramiento genético. [ cita necesaria ]
Los tipos específicos de leucodistrofia incluyen los siguientes con sus respectivos códigos ICD-10 cuando estén disponibles: [ cita necesaria ]
Con muchos tipos diferentes de leucodistrofia, con muchas causas, las terapias de tratamiento variarán para cada tipo. Estudios y ensayos clínicos buscan encontrar terapias para cada una de las diferentes leucodistrofias. Los trasplantes de células madre y la terapia génica parecen ser los más prometedores en el tratamiento de todas las leucodistrofias, siempre que se realicen lo antes posible, antes de que se produzca un daño neurológico extenso.
Para las leucodistrofias hipomielinizantes, la investigación terapéutica con terapias basadas en células parece prometedora. Las células precursoras de oligodendrocitos y las células madre neurales se han trasplantado con éxito y han demostrado estar sanas un año después. Los mapas de anisotropía fraccionada y difusividad radial mostraron una posible mielinización en la región del trasplante. [26] [ necesita actualización ] Las células madre pluripotentes inducidas , las células precursoras de oligodendrocitos, la corrección genética y el trasplante para promover la maduración, la supervivencia y la mielinización de los oligodendrocitos parecen ser las rutas principales para posibles tratamientos. [26] [ necesita actualización ]
Para tres tipos de leucodistrofias ( adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (X-ALD), leucodistrofia metacromática (MLD) y enfermedad de Krabbe (leucodistrofia de células globoides - GLD), terapia génica que utiliza células madre hematopoyéticas autólogas para transferir la copia sana del gen que causa la enfermedad. con vectores lentivirales ha demostrado tener éxito y se ha utilizado en ensayos clínicos para X-ALD y MLD [11] [27] Se ha demostrado que la progresión de X-ALD se interrumpe con la terapia génica con células madre hematopoyéticas, aunque la proximal. La causa de la desmielinización detenida y la cantidad de células madre necesarias no están claras [11] . Si bien sigue habiendo una acumulación de ácidos grasos de cadena muy larga en el cerebro, este no parece ser el factor causal inmediato detrás de la enfermedad, como lo hace la terapia génica. no corrige la acumulación [11] [ necesita actualización ]
Para aquellas leucodistrofias que resultan de una deficiencia de enzimas lisozima, como la enfermedad de Krabbe , la terapia de reemplazo enzimático parece esperanzadora. Sin embargo, la administración de enzimas resulta difícil porque la barrera hematoencefálica limita gravemente lo que puede pasar al sistema nervioso central. [11] Se ha revisado la investigación actual sobre terapia génica para la leucodistrofia metacromática con énfasis en el trasplante ex vivo de células madre hematopoyéticas modificadas genéticamente. [28] [ necesita actualización ]
Actualmente, ninguna investigación ha demostrado una mayor prevalencia de la mayoría de los tipos de leucodistrofia en ningún lugar del mundo. Sin embargo, existe una mayor prevalencia de la enfermedad de Canavan entre la población judía. Una de cada 40 personas de ascendencia judía asquenazí es portadora de la enfermedad de Canavan. [29] Esto se extrapola a aproximadamente el 2,5%. Además, debido a sus patrones de herencia autosómica recesiva, no se encuentran diferencias significativas entre hombres y mujeres para la mayoría de los tipos de leucodistrofia, incluidas, entre otras, la leucodistrofia metacromática, la enfermedad de Krabbe, la enfermedad de Canavan y la enfermedad de Alexander. La única excepción a esto es cualquier tipo de leucodistrofia portada en un cromosoma sexual , como la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X, que se transmite en el cromosoma X. Debido al patrón de herencia de las enfermedades ligadas al cromosoma X, los hombres se ven afectados con mayor frecuencia por este tipo de leucodistrofia, mientras que las mujeres portadoras suelen ser sintomáticas, aunque no tan gravemente afectadas como los hombres. [30]
El Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (NINDS, dependiente de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. ) apoya la investigación sobre trastornos genéticos, incluidas las leucodistrofias. [31] El NINDS también apoya a los investigadores que trabajan con la Red de Ensayos Clínicos de la Iniciativa Global de Leucodistrofia (GLIA-CTN), que promueve avances en el diagnóstico y tratamiento de las leucodistrofias. [32]
La Asociación Europea de Leucodistrofia también apoya la investigación sobre la leucodistrofia. Hasta 2020, se han financiado más de 387 proyectos de investigación. Cada año, ELA invita a la comunidad científica internacional a presentar proyectos de investigación en el campo de las leucodistrofias genéticas, la sustancia blanca cerebral en bebés prematuros y la reparación de la mielina. [33]
La Fundación Unida contra la Leucodistrofia (ULF), constituida en 1982, es una organización de salud voluntaria sin fines de lucro dedicada a financiar investigaciones de vanguardia y a brindar a los pacientes y sus familias información sobre enfermedades y referencias médicas. [34]
Cure MLD es una red global de defensores de pacientes y organizaciones sin fines de lucro dedicadas a ayudar a las familias afectadas por la leucodistrofia metacromática (MLD). [35]
La Fundación MLD fue cofundada por Dean y Teryn Suhr en 2001 después del diagnóstico en 1995 de dos de sus hijas con MLD. La Fundación MLD presta servicios a familias y trabaja con investigadores, médicos, reguladores, pagadores y formuladores de políticas de todo el mundo sobre cuestiones de MLD, leucodistrofia, lisosomales y enfermedades raras. [36]
La Leukodistrofia Alliance trabaja para promover la concientización y la calidad de la atención para las personas con leucodistrofia. [37]
Jill Kelly y su esposo, el mariscal de campo de la NFL Jim Kelly , fundaron la Hunter's Hope Foundation para financiar la investigación después de que a su hijo Hunter (1997-2005) le diagnosticaran leucodistrofia infantil de Krabbe. [38]
Matthew y Michael Clark de Hull , Reino Unido, tenían la afección. Ambos fallecieron, en 2013 y 2016 respectivamente. [ cita requerida ] Su historia fue el tema del documental de Channel 4 El curioso caso de los hermanos Clark . [39] [40]
Augusto y Michaela Odone fundaron The Myelin Project después de que a su hijo, Lorenzo, le diagnosticaran adrenoleucodistrofia (ALD). La película de 1992, Lorenzo's Oil es una historia real sobre un niño con adrenoleucodistrofia (ALD). [ cita necesaria ]
Una o más de las oraciones anteriores incorporan texto de esta fuente, que es de dominio público : "Página de información sobre leucodistrofia". Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares. 25 de mayo de 2017. Consultado el 18 de marzo de 2018.{{cite web}}: La cita utiliza un título genérico ( ayuda )