La enfermedad de Krabbe ( EK ) (también conocida como leucodistrofia de células globoides [3] o lipidosis por galactosilceramida ) es una enfermedad de almacenamiento lisosomal rara y a menudo mortal que provoca un daño progresivo al sistema nervioso . La EK implica un metabolismo disfuncional de los esfingolípidos y se hereda con un patrón autosómico recesivo . La enfermedad recibe su nombre del neurólogo danés Knud Krabbe (1885-1961). [4]
Los síntomas de la enfermedad de Krabbe de inicio infantil asintomático (<12 meses después del nacimiento) y de inicio tardío se presentan de manera diferente. De los individuos con enfermedad de Krabbe de inicio infantil, el 85-90% muestra un deterioro neurológico progresivo en la infancia y muerte antes de los dos años. [5] Los síntomas incluyen irritabilidad , fiebre , rigidez de las extremidades, convulsiones , dificultades para alimentarse (como ERGE ), vómitos , episodios de mirada fija y enlentecimiento del desarrollo mental y motor . En las primeras etapas de la enfermedad, los médicos a menudo confunden los síntomas con los de la parálisis cerebral . Otros síntomas incluyen debilidad muscular , espasticidad , sordera , atrofia óptica , agrandamiento del nervio óptico, [6] ceguera, parálisis y dificultad para tragar . También puede ocurrir una pérdida de peso prolongada. [ cita requerida ]
Entre el 10 y el 15 % de las personas con enfermedad de Krabbe de aparición tardía tienen una progresión de la enfermedad mucho más lenta. Estas personas también pueden presentar síntomas como esotropía , dificultad para hablar y desarrollo lento o pérdida de los hitos motores. [5]
La enfermedad de Krabbe está causada por mutaciones en el gen GALC ubicado en el cromosoma 14 (14q31), [7] que se hereda de manera autosómica recesiva . Las mutaciones en el gen GALC causan una deficiencia de una enzima llamada galactosilceramidasa . [8] En casos raros, puede ser causada por una falta de saposina A activa (un derivado de la prosaposina ). [1]
La acumulación de lípidos no metabolizados afecta negativamente el crecimiento de la vaina de mielina protectora del nervio (la cubierta que aísla muchos nervios ), lo que provoca desmielinización y una degeneración progresiva grave de las habilidades motoras. Como parte de un grupo de trastornos conocidos como leucodistrofias , la enfermedad de Krabbe es el resultado del crecimiento y desarrollo imperfectos de la mielina. [ cita requerida ]
La deficiencia de galactosilceramidasa también produce una acumulación de un glicoesfingolípido llamado psicosina , que es tóxico para los oligodendrocitos , un tipo de célula no neuronal que se encuentra en el sistema nervioso, denominada colectivamente neuroglia . [9]
Existen algunas formas de ayudar a identificar la presencia de la enfermedad de Krabbe. La detección de la enfermedad de Krabbe en recién nacidos incluye el análisis de células sanguíneas secas para detectar la actividad de la enzima GALC y el análisis molecular para detectar la presencia de mutaciones de la enzima GALC. Los bebés que presenten una actividad enzimática baja o mutaciones enzimáticas deben ser derivados para realizar pruebas diagnósticas adicionales y un examen neurológico. [10] Se observa una actividad de la enzima GALC del 0 al 5 % en todos los individuos sintomáticos con enfermedad de Krabbe. [5] Una concentración elevada de psicosina en las manchas de sangre seca también puede identificarse como un marcador de la enfermedad de Krabbe. [11] Un estudio de 2011 descubrió que los individuos con enfermedad de Krabbe, más aún en los individuos con inicio tardío de la enfermedad, tienden a tener un aumento anormal de la concentración de proteínas en el LCR. [12]
La enfermedad puede diagnosticarse por la agrupación característica de ciertas células (células globoides multinucleadas), la desmielinización y degeneración de los nervios y la destrucción de las células cerebrales. Se pueden utilizar tinciones especiales para la mielina (p. ej., azul rápido de luxol ) para facilitar el diagnóstico [ cita requerida ] .
Nueva York, [13] Missouri y Kentucky [14] incluyen a Krabbe en el panel de detección de recién nacidos . [15] Indiana comenzó a realizar pruebas de detección en 2020. [16]
Aunque no existe una cura conocida para la enfermedad de Krabbe, se ha demostrado que el trasplante de médula ósea o el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) benefician a los pacientes en las primeras etapas de la enfermedad. En general, el tratamiento para el trastorno es sintomático y de apoyo . La fisioterapia puede ayudar a mantener o aumentar el tono muscular y la circulación. [ cita requerida ]
Un estudio de 15 años sobre los resultados del desarrollo de niños con enfermedad de Krabbe que se sometieron a un TPH en las primeras siete semanas después del nacimiento encontró que los pacientes tienen un mejor pronóstico tanto para la esperanza de vida como para la funcionalidad, con una progresión más lenta de la enfermedad. [17] Incluso los individuos sintomáticos con enfermedad de Krabbe de aparición tardía pueden beneficiarse del TPH si se diagnostica lo suficientemente temprano. [18] La sangre del cordón umbilical se utiliza típicamente como fuente de células madre para el trasplante. [19] Los ensayos clínicos para la terapia génica están actualmente inscribiendo pacientes. [20]
El manejo de los síntomas puede ser particularmente difícil para las personas con inicio en la infancia, ya que los síntomas tienden a progresar rápidamente. [19] Debido a que no existe tratamiento para la enfermedad de Krabbe, el manejo de la afección generalmente es de apoyo y está dirigido a aliviar los síntomas. Se recomienda una evaluación frecuente para anticipar la aparición de ciertos síntomas y prepararse para ellos. [5] La fisioterapia puede ayudar a aliviar las dificultades motoras y aumentar la fuerza, la movilidad y la flexibilidad. [5]
Las sondas de gastrostomía se utilizan para evitar las dificultades de alimentación y prevenir la aspiración. Se suele realizar una inserción simultánea de la sonda de gastrostomía y un procedimiento de funduplicatura de Nissen para evitar la necesidad de un segundo procedimiento quirúrgico. [19] Las personas con enfermedad de Krabbe que presentan déficits motores graves tienden a ser más susceptibles a la sobrealimentación, ya que requieren un menor consumo de calorías y, por lo tanto, consumen menos calorías de las que los cuidadores pueden esperar. [19] También hay evidencia de que las vacunas de rutina pueden acelerar la progresión de la enfermedad; muchas personas con enfermedad de Krabbe tienden a no seguir los procedimientos de vacunación tradicionales. [19]
En la enfermedad de Krabbe infantil, la muerte suele producirse en la primera infancia. Un estudio de 2011 halló tasas de supervivencia a uno, dos y tres años del 60%, 26% y 14%, respectivamente, y algunos pacientes sobrevivieron más tiempo. Los pacientes con enfermedad de Krabbe de aparición tardía tienden a tener una progresión más lenta de la enfermedad y viven significativamente más tiempo. [2]
Esta enfermedad no sólo afecta a los humanos, sino que también se ha observado que otros animales, como monos, ratones y perros, desarrollan la enfermedad de Krabbe. Si bien ciertas deleciones de genes son más frecuentes que otras, se han descubierto nuevas mutaciones que provocan la enfermedad de Krabbe en todo el mundo. Lo más común es que la causa subyacente de la enfermedad sea una deleción de un gen GALC, que provoca una deficiencia de la enzima GALC. Esta es la circunstancia en el 80% de los pacientes de origen europeo y mexicano. [21] La tasa de mortalidad de la enfermedad de Krabbe infantil temprana es del 90% antes de los dos años. La aparición tardía de los síntomas se asocia con una mayor esperanza de vida, y los niños mayores suelen sobrevivir entre dos y siete años después del diagnóstico inicial. [22]
La enfermedad de Krabbe se presenta en aproximadamente uno de cada 100.000 nacimientos. [23] Debido a que la enfermedad es genética, las tasas de incidencia varían ampliamente de una población a otra. [21] La tasa de incidencia es extremadamente baja en Japón, con entre 5 y 10 casos por cada 1.000.000 de nacidos vivos. En los Estados Unidos, la enfermedad de Krabbe se presenta en aproximadamente 1 de cada 100.000 nacidos vivos. [24] Los países escandinavos informan tasas de incidencia de uno de cada 50.000 nacimientos. [25] En ciertas comunidades, la enfermedad de Krabbe es mucho más frecuente, como la comunidad drusa en Israel , que tiene una tasa de incidencia de 6 de cada 1.000 nacidos vivos. [24] Se cree que esta tasa más alta se debe en parte a una alta frecuencia de matrimonios consanguíneos . Se encontró que casi el 35% de todos los matrimonios drusos eran entre parientes familiares de primos hermanos. [26] No se han reportado casos de enfermedad de Krabbe entre la comunidad judía. [24]
El momento de aparición también varía en frecuencia según la ubicación. La enfermedad de Krabbe infantil temprana es la forma más común de la enfermedad en general, pero las comunidades nórdicas tienden a tener tasas aún más altas de enfermedad de Krabbe de aparición infantil temprana, mientras que los países del sur de Europa tienen una mayor incidencia de casos de aparición tardía. Es difícil estimar la incidencia de la enfermedad de Krabbe de aparición en la edad adulta, debido a las discrepancias en la clasificación de los casos de aparición tardía frente a los de aparición en la edad adulta. [24]
El ex mariscal de campo de los Buffalo Bills , Jim Kelly, ha sido un líder en la obtención de reconocimiento y financiación para la investigación de la enfermedad de Krabbe tras el diagnóstico de su hijo, Hunter, en 1997. Hunter Kelly murió de la enfermedad el 5 de agosto de 2005, a la edad de ocho años. [ cita requerida ] Crearon Hunter's Hope, una fundación que busca promover la detección, la investigación y los tratamientos de recién nacidos, y brinda apoyo a las familias de niños con leucodistrofia. [ cita requerida ]
La defensa de la causa por parte de la familia es un aspecto fundamental para promover la detección temprana de la enfermedad en los recién nacidos, y muchas familias de Krabbe han logrado avances importantes en sus estados. [ cita requerida ]
Como ejemplo, Cove Ellis es un niño de Georgia, Estados Unidos , a quien le diagnosticaron la enfermedad a principios de 2016. La familia de Ellis, junto con su comunidad, ha trabajado para crear conciencia sobre la enfermedad y ayudó a aprobar la "Ley de Cove", que brinda a los padres la opción de hacerse una prueba prenatal para detectar la enfermedad, lo que puede, potencialmente, salvar al niño de la morbilidad y mortalidad de la enfermedad de Krabbe. [27]
La enfermedad de Krabbe se encuentra en ratones [28] y también puede encontrarse en gatos [29] y perros, particularmente en los West Highland White Terriers y Cairn Terriers . [30] [31]
Este artículo incorpora texto de dominio público de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos y del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares .