Las enfermedades de almacenamiento lisosomal ( LSD , por sus siglas en inglés; /ˌl aɪs ə ˈs oʊm əl / ) son un grupo de más de 70 trastornos metabólicos hereditarios poco frecuentes que resultan de defectos en la función lisosomal. [1] [2] Los lisosomas son sacos de enzimas dentro de las células que digieren moléculas grandes y pasan los fragmentos a otras partes de la célula para reciclarlos. Este proceso requiere varias enzimas críticas. Si una de estas enzimas es defectuosa debido a una mutación, las moléculas grandes se acumulan dentro de la célula y eventualmente la matan. [3]
Los trastornos de almacenamiento lisosomal son causados por una disfunción lisosomal generalmente como consecuencia de la deficiencia de una sola enzima requerida para el metabolismo de lípidos , glicoproteínas (proteínas que contienen azúcar) o los llamados mucopolisacáridos . Individualmente, las enfermedades de almacenamiento lisosomal ocurren con incidencias de menos de 1:100.000; sin embargo, como grupo, la incidencia es de aproximadamente 1:5.000 – 1:10.000. [4] [5] La mayoría de estos trastornos se heredan de forma autosómica recesiva, como la enfermedad de Niemann-Pick, tipo C , pero algunos se heredan de forma recesiva ligada al cromosoma X , como la enfermedad de Fabry y el síndrome de Hunter (MPS II).
El lisosoma se conoce comúnmente como el centro de reciclaje de la célula porque procesa el material no deseado en sustancias que la célula puede usar. Los lisosomas descomponen esta materia no deseada mediante enzimas , proteínas altamente especializadas esenciales para la supervivencia. Los trastornos lisosomales generalmente se desencadenan cuando una enzima en particular existe en una cantidad demasiado pequeña o falta por completo. Cuando esto sucede, las sustancias se acumulan en la célula. En otras palabras, cuando el lisosoma no funciona normalmente, el exceso de productos destinados a la descomposición y el reciclaje se almacenan en la célula.
Al igual que otros trastornos genéticos , las enfermedades de depósito lisosomal se heredan de los padres. Aunque cada trastorno es el resultado de diferentes mutaciones genéticas que se traducen en una deficiencia en la actividad enzimática, todos comparten una característica bioquímica común: todos los trastornos lisosomales se originan a partir de una acumulación anormal de sustancias dentro del lisosoma.
Las enfermedades de almacenamiento lisosomal afectan principalmente a los niños y a menudo mueren a una edad temprana, muchos de ellos a los pocos meses o años de nacer.
Las enfermedades de almacenamiento lisosomal generalmente se clasifican según la naturaleza del material almacenado primario involucrado y pueden dividirse en los siguientes: ( Se proporcionan los códigos ICD-10 cuando están disponibles)
Además, la enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo II (enfermedad de Pompe) también es un defecto del metabolismo lisosomal, [6] aunque por lo demás se clasifica en E74.0 en la CIE-10. La cistinosis es una enfermedad de almacenamiento lisosomal que se caracteriza por la acumulación anormal del aminoácido cistina.
Como alternativa a los objetivos proteicos, las enfermedades de almacenamiento lisosomal pueden clasificarse según el tipo de proteína que es deficiente y está causando la acumulación.
Las enfermedades de almacenamiento lisosómico incluyen:
Mucolipidosis
Enfermedades del transporte lisosomal
Enfermedades por almacenamiento de glucógeno
Otro
Enfermedad lisosomal
Los síntomas de las enfermedades de depósito lisosomal varían según el trastorno en particular y otras variables, como la edad de aparición, y pueden ser de leves a graves. Pueden incluir retraso en el desarrollo, trastornos del movimiento, convulsiones , demencia , sordera y/o ceguera . Algunas personas con enfermedades de depósito lisosomal tienen hígado o bazo agrandados , problemas pulmonares y cardíacos y huesos que crecen de manera anormal. [10]
La mayoría de los pacientes son evaluados inicialmente mediante un análisis enzimático, que es el método más eficiente para llegar a un diagnóstico definitivo. [10] En algunas familias en las que se conocen las mutaciones causantes de la enfermedad, y en ciertos aislamientos genéticos, se puede realizar un análisis de mutaciones. Además, después de que se realiza un diagnóstico por medios bioquímicos, se puede realizar un análisis de mutaciones para ciertos trastornos. [ cita requerida ]
No se conocen curas para las enfermedades de almacenamiento lisosomal, y el tratamiento es principalmente sintomático, aunque el trasplante de médula ósea y la terapia de reemplazo enzimático (ERT) se han probado con cierto éxito. [11] [12] ERT puede minimizar los síntomas y prevenir daños permanentes al cuerpo. [13] Además, el trasplante de sangre del cordón umbilical se está realizando en centros especializados para varias de estas enfermedades. Además, la terapia de reducción de sustrato , un método utilizado para disminuir la producción de material de almacenamiento, actualmente se está evaluando para algunas de estas enfermedades. Además, la terapia de chaperonas, una técnica utilizada para estabilizar las enzimas defectuosas producidas por los pacientes, se está examinando para algunos de estos trastornos. La técnica experimental de la terapia génica puede ofrecer curas en el futuro. [14] [15]
Recientemente se ha demostrado que el ambroxol aumenta la actividad de la enzima lisosomal glucocerebrosidasa, por lo que puede ser un agente terapéutico útil tanto para la enfermedad de Gaucher como para la enfermedad de Parkinson . [16] [17] El ambroxol desencadena la secreción de lisosomas de las células al inducir una liberación de calcio dependiente del pH de los depósitos de calcio ácido. [18] Por lo tanto, aliviar a la célula de la acumulación de productos de degradación es un mecanismo propuesto por el cual este fármaco puede ayudar. [ cita requerida ]
La enfermedad de Tay-Sachs fue la primera de estas enfermedades en ser descrita, en 1881, seguida por la enfermedad de Gaucher en 1882. A finales de los años 1950 y principios de los 1960, de Duve y sus colegas, utilizando técnicas de fraccionamiento celular, estudios citológicos y análisis bioquímicos, identificaron y caracterizaron el lisosoma como un orgánulo celular responsable de la digestión intracelular y el reciclaje de macromoléculas . Este fue el avance científico que llevaría a la comprensión de la base fisiológica de las enfermedades de almacenamiento lisosomal. La enfermedad de Pompe fue la primera enfermedad en ser identificada como una enfermedad de almacenamiento lisosomal en 1963, con L. Hers informando que la causa era una deficiencia de α-glucosidasa. Hers también sugirió que otras enfermedades, como la mucopolisacaridosis , podrían deberse a deficiencias enzimáticas. [ cita requerida ]