La enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo II (GSD-II) , también llamada enfermedad de Pompe y anteriormente conocida como GSD-IIa o distrofia muscular de cinturas 2V, es un trastorno metabólico autosómico recesivo [1] que daña las células musculares y nerviosas en todo el cuerpo. Es causada por una acumulación de glucógeno en el lisosoma debido a la deficiencia de la enzima alfa-glucosidasa ácida lisosomal (GAA). La incapacidad de descomponer el glucógeno dentro de los lisosomas de las células conduce a una debilidad muscular progresiva en todo el cuerpo y afecta a varios tejidos corporales, particularmente en el corazón , los músculos esqueléticos , el hígado y el sistema nervioso .
La GSD-II y la enfermedad de Danon son las únicas enfermedades de almacenamiento de glucógeno caracterizadas por un defecto en el metabolismo lisosomal. Fue identificada por primera vez en 1932 por el patólogo holandés Joannes Cassianus Pompe , lo que la convierte en la primera enfermedad de almacenamiento de glucógeno en ser descubierta.
La prevalencia total al nacer de la enfermedad de Pompe es de 1:18.698. [2]
La forma de inicio infantil (IOPD) suele llegar a la atención médica dentro de los primeros meses de vida, ya sea clínicamente o mediante el cribado neonatal . Las características de presentación habituales son miocardiopatía , cardiomegalia , hipotonía , dificultad respiratoria, debilidad muscular, dificultades para la alimentación y retraso del crecimiento . [3] [ cita requerida ] Los pacientes con IOPD pueden clasificarse además por el estado del material inmunológico de reactividad cruzada (CRIM) y se ha descubierto que es un predictor importante de la respuesta clínica. [4] Los pacientes que no producen proteína GAA se denominan CRIM negativos. Por lo tanto, pueden desarrollar altos títulos de anticuerpos sostenidos a la terapia de reemplazo enzimático (ERT). Se ha descubierto que la inmunomodulación o inmunoterapia es un tratamiento eficaz para prevenir una respuesta inmunitaria a la ERT.
Los principales hallazgos clínicos incluyen apariencia de bebé flácido , retraso en los hitos motores y dificultades para alimentarse. Puede o no estar presente una hepatomegalia moderada. Los rasgos faciales incluyen macroglosia , habla hipernasal, pérdida de audición y facies miopática. La afectación cardiopulmonar se manifiesta por aumento de la frecuencia respiratoria, uso de músculos accesorios para la respiración, infecciones torácicas recurrentes, disminución de la entrada de aire en la zona inferior izquierda (debido a cardiomegalia ), arritmias y evidencia de insuficiencia cardíaca. [ cita requerida ]
Antes de que se desarrollara un tratamiento, la edad media de muerte en los casos no tratados era de 8,7 meses, generalmente debido a insuficiencia cardiorrespiratoria. Sin embargo, este pronóstico ha cambiado drásticamente desde que se dispone de terapia de reemplazo enzimático, que mejora con el inicio temprano del tratamiento.
La forma de aparición tardía (LOPD) se diferencia de la forma de aparición infantil principalmente en la relativa falta de afectación cardíaca. La aparición tiene una progresión más lenta y puede presentarse en cualquier década de la vida. Puede haber afectación cardíaca, pero es más leve que en la forma infantil. La afectación ósea es más prominente, con predilección por las extremidades inferiores. [ cita requerida ]
Las características de aparición tardía incluyen tos alterada , infecciones torácicas recurrentes, hipotonía , debilidad muscular progresiva, retraso en el desarrollo de los hitos motores, dificultad para tragar o masticar y capacidad vital reducida.
Una de las dificultades de atribuir la enfermedad únicamente a deficiencias genéticas es que, incluso entre personas tan similares genéticamente como gemelos idénticos, los síntomas pueden diferir. Por ejemplo, uno puede tener dolor, mientras que el otro no. De manera similar, la velocidad de deterioro muscular de uno puede ser más rápida que la del otro.
El pronóstico depende de la edad de aparición de los síntomas, siendo mejor el pronóstico si la enfermedad aparece más tarde. [ cita requerida ]
La enfermedad de Pompe tiene un patrón de herencia autosómico recesivo. Esto significa que el gen defectuoso se encuentra en un autosoma y se necesitan dos copias defectuosas del gen (una de cada progenitor) para nacer con el trastorno. Como ocurre con todos los casos de herencia autosómica recesiva, los niños tienen una probabilidad de una en cuatro de heredar el trastorno cuando ambos progenitores son portadores del gen defectuoso y, aunque ambos progenitores son portadores de una copia del gen defectuoso, por lo general no se ven afectados por el trastorno. [ cita requerida ]
La enfermedad es causada por una mutación en un gen ( alfa-glucosidasa ácida : también conocida como maltasa ácida) en el brazo largo del cromosoma 17 en 17q25.2-q25.3 (par de bases 75.689.876 a 75.708.272). El número de mutaciones descritas actualmente es (en 2010) 289, de las cuales 67 son mutaciones no patógenas y 197 mutaciones patógenas. El resto aún se está evaluando por su asociación con la enfermedad. [ cita requerida ]
El gen abarca aproximadamente 20 kb y contiene 20 exones , siendo el primer exón no codificante. La secuencia codificante del supuesto dominio del sitio catalítico está interrumpida en el medio por un intrón de 101 pb . El promotor tiene características propias de un gen de mantenimiento . El contenido de GC es alto (80%) y faltan motivos TATA y CCAAT distintivos.
La mayoría de los casos parecen deberse a tres mutaciones. Una mutación de transversión (T → G) es la más común entre los adultos con este trastorno. Esta mutación interrumpe un sitio de empalme del ARN .
El gen codifica una proteína, la alfa-glucosidasa ácida (EC 3.2.1.20), que es una hidrolasa lisosomal . La proteína es una enzima que normalmente degrada los enlaces alfa -1,4 y alfa -1,6 en el glucógeno , la maltosa y la isomaltosa y es necesaria para la degradación del 1 al 3 % del glucógeno celular . La deficiencia de esta enzima da como resultado la acumulación de glucógeno estructuralmente normal en los lisosomas y el citoplasma de los individuos afectados. El almacenamiento excesivo de glucógeno dentro de los lisosomas puede interrumpir el funcionamiento normal de otros orgánulos y provocar daño celular.
Se ha identificado un posible homólogo (el gen 1 relacionado con la alfa-glucosidasa ácida) en el nematodo Caenorhabditis elegans .
En la forma de aparición temprana, el lactante presenta una alimentación deficiente que provoca retraso del crecimiento o dificultad para respirar. Las investigaciones iniciales habituales incluyen radiografía de tórax, electrocardiograma y ecocardiografía . Los hallazgos típicos son los de un corazón agrandado con defectos de conducción no específicos . Las investigaciones bioquímicas incluyen creatina quinasa sérica (normalmente aumentada 10 veces) con elevaciones menores de la aldolasa sérica , aspartato transaminasa , alanina transaminasa y deshidrogenasa láctica . El diagnóstico se realiza estimando la actividad de la alfa glucosidasa ácida en biopsia de piel ( fibroblastos ), biopsia muscular (células musculares) o en glóbulos blancos. La elección de la muestra depende de las instalaciones disponibles en el laboratorio de diagnóstico. [ cita requerida ]
En la forma de aparición tardía, el adulto presenta debilidad progresiva en brazos y piernas, con empeoramiento de la función respiratoria. La electromiografía puede utilizarse inicialmente para distinguir la enfermedad de Pompe de otras causas de debilidad en las extremidades. Los resultados de las pruebas bioquímicas son similares a los de la forma infantil, con la salvedad de que la creatina quinasa puede ser normal en algunos casos. El diagnóstico se realiza mediante la estimación de la actividad enzimática en una muestra adecuada. [ cita requerida ]
El 17 de mayo de 2013, el Comité Asesor Discrecional del Secretario sobre Enfermedades Hereditarias en Recién Nacidos y Niños (DACHDNC) aprobó una recomendación al Secretario de Salud y Servicios Humanos para agregar la enfermedad de Pompe al Panel Uniforme de Detección Recomendado (RUSP). [5] El secretario del HHS primero debe aprobar la recomendación antes de que la enfermedad se agregue formalmente al panel.
Hay excepciones, pero los niveles de alfa-glucosidasa determinan el tipo de GSD-II que puede tener una persona. Una mayor presencia de alfa-glucosidasa en los músculos de una persona significa que los síntomas aparecen más tarde en la vida y progresan más lentamente. La GSD-II se divide en dos formas de aparición según la edad en la que aparecen los síntomas. [6]
La forma infantil suele diagnosticarse entre los 4 y los 8 meses; los músculos parecen normales, pero están flácidos y débiles, lo que impide al niño levantar la cabeza o darse vuelta. A medida que la enfermedad progresa, los músculos del corazón se engrosan y fallan progresivamente. Sin tratamiento, suele producirse la muerte debido a insuficiencia cardíaca y debilidad respiratoria. [6]
La forma de aparición tardía o tardía se presenta después de uno o dos años y progresa más lentamente que la forma de aparición infantil. Uno de los primeros síntomas es una disminución progresiva de la fuerza muscular que comienza en las piernas y se extiende a músculos más pequeños del tronco y los brazos, como el diafragma y otros músculos necesarios para respirar. La insuficiencia respiratoria es la causa más común de muerte. El agrandamiento de los músculos del corazón y las alteraciones del ritmo no son características significativas, pero ocurren en algunos casos. [6]
Las complicaciones cardíacas y respiratorias se tratan sintomáticamente. [ cita médica necesaria ] La fisioterapia y la terapia ocupacional pueden ser beneficiosas para algunos pacientes. [ cita médica necesaria ] Las modificaciones en la dieta pueden proporcionar una mejoría temporal, pero no alterarán el curso de la enfermedad. [ cita médica necesaria ] El asesoramiento genético puede proporcionar a las familias información sobre los riesgos en futuros embarazos. [ cita médica necesaria ]
El 28 de abril de 2006, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó una solicitud de licencia biológica (BLA) para la alglucosidasa alfa , rhGAA (Myozyme), [7] [8] el primer tratamiento para pacientes con enfermedad de Pompe, desarrollado por un equipo de investigadores de la Universidad de Duke . Este se basó en una terapia de reemplazo enzimático utilizando alglucosidasa alfa humana recombinante biológicamente activa producida en células de ovario de hámster chino. Myozyme está bajo la designación de medicamento huérfano de la FDA y fue aprobado bajo una revisión prioritaria . [ cita requerida ]
La FDA aprobó Myozyme para su administración mediante infusión intravenosa de la solución. [9] La seguridad y eficacia de Myozyme se evaluaron en dos ensayos clínicos separados en 39 pacientes con enfermedad de Pompe de inicio infantil con edades comprendidas entre 1 mes y 3,5 años en el momento de la primera infusión. [9] El tratamiento con Myozyme prolonga la supervivencia sin respirador y la supervivencia general. El diagnóstico y el tratamiento tempranos conducen a resultados mucho mejores. El tratamiento no está exento de efectos secundarios, que incluyen fiebre, enrojecimiento, erupción cutánea, aumento de la frecuencia cardíaca e incluso shock; sin embargo, estas afecciones suelen ser manejables. [ cita requerida ]
Myozyme cuesta una media de 300.000 dólares al año y debe tomarse durante toda la vida, por lo que algunas aseguradoras de salud estadounidenses se han negado a pagarlo. [10] En agosto de 2006, Health Canada aprobó Myozyme para el tratamiento de la enfermedad de Pompe. En junio de 2007, la Canadian Common Drug Review publicó sus recomendaciones sobre la financiación pública de la terapia con Myozyme. Su recomendación era proporcionar financiación para tratar a un pequeño subconjunto de pacientes con enfermedad de Pompe (bebés menores de un año con miocardiopatía). [11]
En mayo de 2010, la FDA aprobó Lumizyme para el tratamiento de la enfermedad de Pompe de aparición tardía. [12] Lumizyme y Myozyme tienen el mismo ingrediente genérico (alglucosidasa alfa) y fabricante (Genzyme Corporation). [9] La diferencia entre estos dos productos está en el proceso de fabricación. [9] Myozyme se fabrica utilizando un biorreactor de 160 L , mientras que Lumizyme utiliza un biorreactor de 4000 L. [ cita médica necesaria ] Debido a la diferencia en el proceso de fabricación, la FDA afirma que los dos productos son biológicamente diferentes. [ cita médica necesaria ] Myozyme está aprobado por la FDA para la terapia de reemplazo para la enfermedad de Pompe de inicio infantil. [9]
En julio de 2021, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) recomendó la autorización de la avalglucosidasa alfa . [13] La avalglucosidasa alfa (Nexviazyme) fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en agosto de 2021, [14] [15] y en la Unión Europea en junio de 2022. [16]
En diciembre de 2022, la EMA recomendó la autorización de la cipaglucosidasa alfa . La aprobación se dio en junio de 2023. En la UE, la terapia está disponible para todos los grupos de edad sin restricciones de peso de los pacientes. [17] [18] [19]
En septiembre de 2023, la FDA aprobó una terapia de dos componentes de Pombiliti ( cipaglucosidasa alfa-atga ) y Opfolda ( miglustat ) cápsulas de 65 mg para adultos que viven con enfermedad de Pompe de aparición tardía que pesan más de 40 kg y que no mejoran con su terapia de reemplazo enzimático actual . [20] [21]
El pronóstico para las personas con enfermedad de Pompe varía según el inicio y la gravedad de los síntomas, junto con factores relacionados con el estilo de vida. Sin tratamiento, la forma infantil (que normalmente se puede predecir mediante análisis de mutaciones) de la enfermedad es particularmente letal; en estos casos, el tiempo que lleva comenzar el tratamiento es crítico, y hay evidencia de que los días (no las semanas o los meses) son importantes. [22] [23]
Myozyme (alglucosidasa alfa) es una forma recombinante de la enzima humana alfa-glucosidasa ácida , y también se está utilizando actualmente para reemplazar la enzima faltante. En un estudio [24] que incluyó la cohorte más grande de pacientes con enfermedad de Pompe tratados con terapia de reemplazo enzimático (ERT) hasta la fecha, los hallazgos mostraron que el tratamiento con Myozyme claramente prolonga la supervivencia sin ventilación y la supervivencia general en pacientes con enfermedad de Pompe de inicio infantil en comparación con una población de control histórica no tratada. Además, el estudio demostró que el inicio de la ERT antes de los 6 meses de edad, que podría facilitarse mediante el cribado neonatal, muestra una gran promesa para reducir la mortalidad y la discapacidad asociadas con este trastorno devastador. Taiwán y varios estados de los Estados Unidos han comenzado el cribado neonatal y los resultados de dicho régimen en el diagnóstico temprano y el inicio temprano de la terapia han mejorado drásticamente el pronóstico de la enfermedad; muchos de estos bebés han alcanzado los hitos normales del desarrollo motor. [25]
Otro factor que afecta la respuesta al tratamiento es la generación de anticuerpos contra la enzima infundida, que es particularmente grave en los bebés con síndrome de Pompe que tienen una deficiencia completa de la alfa-glucosidasa ácida. [26] La terapia de tolerancia inmunitaria para eliminar estos anticuerpos ha mejorado el resultado del tratamiento. [27]
En 2010 se publicó un estudio de tratamiento de inicio tardío (LOTS, por sus siglas en inglés). [28] El estudio se realizó para evaluar la seguridad y eficacia de la aglucosidasa alfa en pacientes jóvenes y adultos con enfermedad de Pompe. LOTS fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que inscribió a 90 pacientes en ocho sitios primarios en los Estados Unidos y Europa. Los participantes recibieron aglucosidasa alfa o un placebo cada dos semanas durante 18 meses. La edad promedio de los participantes del estudio fue de 44 años. Los criterios de valoración de eficacia primarios del estudio buscaron determinar el efecto de Myozyme en la resistencia funcional medida por la prueba de caminata de seis minutos y determinar el efecto de la aglucosidasa alfa en la función pulmonar medida por el porcentaje de capacidad vital forzada prevista.
Los resultados mostraron que, a las 78 semanas, los pacientes tratados con aglucosidasa alfa aumentaron la distancia recorrida en seis minutos en un promedio de aproximadamente 25 metros en comparación con el grupo placebo, que disminuyó en 3 metros (P=0,03). El grupo placebo no mostró ninguna mejora con respecto al valor inicial. La distancia recorrida en seis minutos en ambos grupos fue de aproximadamente 325 metros. El porcentaje previsto de capacidad vital forzada en el grupo de pacientes tratados con aglucosidasa alfa aumentó un 1,2 por ciento a las 78 semanas. En cambio, disminuyó aproximadamente un 2,2 por ciento en el grupo placebo (P=0,006).
Cada vez se reconoce más el papel que la dieta y el ejercicio pueden desempeñar en la limitación funcional de la progresión de los síntomas. Este es un área que requiere más estudios, ya que no existe una guía de consenso clara, sino más bien un conjunto de estudios de casos que sugieren que la actividad física adecuada puede ser una herramienta eficaz para controlar la progresión de la enfermedad. En uno de estos estudios, se utilizó entrenamiento con vibración lateral alternada 3 veces por semana durante 15 semanas. Los resultados mostraron que, a las 15 semanas, el paciente tuvo una mejora de 116 metros (70 %) en su 6MWT, lo que es significativo en comparación con los resultados del estudio LOTS antes mencionado. [29]
La enfermedad recibe su nombre de Joannes Cassianus Pompe , quien la caracterizó en 1932. [30] [31] Pompe describió la acumulación de glucógeno en el tejido muscular en algunos casos de un trastorno previamente desconocido. Esta acumulación era difícil de explicar ya que las enzimas involucradas en el metabolismo habitual de la glucosa y el glucógeno estaban todas presentes y funcionando.
La base de la enfermedad siguió siendo un misterio hasta el descubrimiento de los lisosomas por parte de Christian de Duve en 1955, por el que ganó el Premio Nobel en 1974. Su colaborador Henri G. Hers se dio cuenta en 1965 de que la deficiencia de una enzima lisosomal (alfa glucosidasa) para la descomposición del glucógeno podría explicar los síntomas de la enfermedad de Pompe. Este descubrimiento condujo a establecer el concepto de enfermedades de almacenamiento lisosomal , de las que se han descrito 49 (hasta la fecha).
A pesar de reconocer la base de la enfermedad, el tratamiento resultó difícil. La administración de la enzima provocaba su absorción por el hígado y no por las células musculares, donde es necesaria. A principios de los años 90, los científicos holandeses Arnold Reuser y Ans van der Ploeg pudieron demostrar que el uso de residuos de manosa fosforilada purificados de testículos bovinos que contenían alfa-glucosidasa aumentaba la actividad de la enzima en los músculos normales de ratones. [32]
Más tarde, en 1998, Yuan-Tsong Chen y sus colegas de la Universidad de Duke , utilizando la enzima producida en células de ovario de hámster chino (CHO), demostraron por primera vez que la enzima puede depurar el glucógeno y mejorar la función muscular en codornices con enfermedad de Pompe. Los resultados del trabajo en Duke fueron impresionantes: un ave tratada se recuperó hasta el punto de poder volar nuevamente. [33]
A esto le siguió la producción de alfa-glucosidasa de grado clínico en células de ovario de hámster chino (CHO) y en la leche de conejos transgénicos. [34] Este trabajo finalmente culminó con el inicio de los ensayos clínicos, y el primer ensayo clínico incluyó a cuatro bebés que recibieron enzima de leche de conejo en el Hospital Infantil Erasmus MC Sophia y a tres bebés que recibieron enzima cultivada en células CHO [26] en la Universidad de Duke en 1999.
La Myozyme, actualmente aprobada, es fabricada por Genzyme Corp. en Cambridge, Massachusetts. Su desarrollo fue un proceso complejo. Genzyme primero se asoció con Pharming Group NV, que había logrado producir alfa-glucosidasa ácida a partir de la leche de conejos transgénicos. También se asoció con un segundo grupo con sede en la Universidad de Duke que utilizaba células de ovario de hámster chino. En 2001, Genzyme adquirió Novazyme, que también estaba trabajando en esta enzima. Genzyme también tenía su propio producto (Myozyme) cultivado en células CHO en desarrollo. En noviembre de 2001, el director ejecutivo de Genzyme, Henri Termeer, organizó una comparación sistemática de los diversos medicamentos potenciales en un modelo de ratón de la enfermedad de Pompe. Se descubrió que la enzima de Duke era la más eficaz, seguida de Myozyme. Sin embargo, debido a la facilidad de fabricación de Myozyme, se interrumpió el trabajo en los otros productos.
La financiación para la investigación en este campo fue proporcionada en parte por la Asociación de Distrofia Muscular y la Asociación de Deficiencia de Maltasa Ácida en los EE. UU., y por la Asociación de Enfermedades de Almacenamiento de Glucógeno en el Reino Unido, así como por la Asociación Internacional de Pompe.
John Crowley se involucró en las iniciativas de recaudación de fondos en 1998, después de que a dos de sus hijos les diagnosticaran la enfermedad de Pompe. En 1999 se incorporó a la empresa Novazyme, que trabajaba en un tratamiento de reemplazo enzimático para la enfermedad. Novazyme fue vendida a Genzyme en 2001 por más de 100 millones de dólares. La película Extraordinary Measures , de 2010 , se basa en la búsqueda de una cura por parte de Crowley.
A partir de 2019, muchas empresas biomédicas están desarrollando terapia genética con la esperanza de ayudar al cuerpo a crear alfa-glucosidasa por sí solo.
En 2021, se administraron infusiones de terapia de reemplazo enzimático intrauterino al feto de una madre de Ottawa, Ontario, que había tenido dos hijos anteriores con enfermedad de Pompe. El equipo médico fue una colaboración entre el Hospital de Ottawa, el Hospital de Niños del Este de Ontario, la Universidad de California en San Francisco y la Universidad de Duke. El niño, nacido en junio de 2021, está prosperando a partir de noviembre de 2022. [35] [36] [37]
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