El síndrome de Hurler , también conocido como mucopolisacaridosis tipo IH ( MPS-IH ), enfermedad de Hurler y anteriormente gárgola , es un trastorno genético que provoca la acumulación de grandes moléculas de azúcar llamadas glicosaminoglicanos (GAG) en los lisosomas . La incapacidad de descomponer estas moléculas da como resultado una amplia variedad de síntomas causados por daños en varios sistemas orgánicos diferentes , incluidos, entre otros, el sistema nervioso , el sistema esquelético , los ojos y el corazón .
El mecanismo subyacente es una deficiencia de alfa-L iduronidasa , una enzima responsable de la descomposición de los GAG. [1] : 544 Sin esta enzima, se produce una acumulación de dermatán sulfato y heparán sulfato en el cuerpo. Los síntomas aparecen durante la infancia y, por lo general, se produce una muerte temprana. Otras formas menos graves de MPS tipo I incluyen el síndrome de Hurler-Scheie (MPS-IHS) y el síndrome de Scheie (MPS-IS).
El síndrome de Hurler se clasifica como una enfermedad de depósito lisosomal . Clínicamente está relacionado con el síndrome de Hunter (MPS II); [2] sin embargo, el síndrome de Hunter está ligado al cromosoma X , mientras que el síndrome de Hurler es autosómico recesivo .
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Los niños con síndrome de Hurler pueden parecer normales al nacer y desarrollar síntomas durante los primeros años de vida. Los síntomas varían de un paciente a otro. [ cita requerida ]
Una de las primeras anomalías que se pueden detectar es el engrosamiento de los rasgos faciales; estos síntomas pueden comenzar a los 3-6 meses de edad. La cabeza puede ser grande con huesos frontales prominentes . El cráneo puede ser alargado . La nariz puede tener un puente nasal aplanado con secreción nasal continua. Las cuencas de los ojos pueden estar muy espaciadas y los ojos pueden sobresalir del cráneo. Los labios pueden ser grandes y los niños afectados pueden mantener las mandíbulas abiertas constantemente. Las anomalías esqueléticas ocurren alrededor de los 6 meses de edad, pero pueden no ser clínicamente obvias hasta los 10-14 meses. Los pacientes pueden experimentar deformidades debilitantes de la columna y la cadera, síndrome del túnel carpiano y rigidez en las articulaciones. Los pacientes pueden tener una estatura normal en la infancia, pero dejar de crecer a la edad de dos años. Es posible que no alcancen una altura de más de 4 pies (1,2 m). [ cita requerida ]
Otros síntomas tempranos pueden incluir hernias inguinales y umbilicales . Estas pueden estar presentes al nacer o pueden desarrollarse durante los primeros meses de vida. La opacidad de la córnea y la degeneración de la retina pueden ocurrir durante el primer año de vida, lo que lleva a la ceguera. El agrandamiento del hígado y el bazo son comunes. No hay disfunción orgánica, pero el depósito de GAG en estos órganos puede llevar a un aumento masivo de tamaño. Los pacientes también pueden tener diarrea . Puede ocurrir enfermedad de la válvula aórtica . [ cita requerida ]
La obstrucción de las vías respiratorias es frecuente, generalmente secundaria a anomalías en las vértebras cervicales. [3] Las infecciones de las vías respiratorias superiores e inferiores pueden ser frecuentes. [ cita requerida ]
El retraso del desarrollo puede hacerse evidente entre los 1 y los 2 años de edad, con una edad funcional máxima entre los 2 y los 4 años. A continuación, se produce un deterioro progresivo. La mayoría de los niños desarrollan capacidades lingüísticas limitadas. La muerte suele sobrevenir a los 10 años. [4] [5]
Los niños con síndrome de Hurler son portadores de dos copias defectuosas del gen IDUA , que se ha localizado en el sitio 4p16.3 del cromosoma 4. Este es el gen que codifica la proteína iduronidasa. Hasta 2018 [actualizar], se ha demostrado que más de 201 mutaciones diferentes en el gen IDUA causan MPS I. [6]
Debido a que el síndrome de Hurler es un trastorno autosómico recesivo , las personas afectadas tienen dos copias defectuosas del gen. Una persona que nace con una copia normal y una copia defectuosa se denomina portadora . Producirá menos α-L-iduronidasa que una persona con dos copias normales del gen. Sin embargo, la producción reducida de la enzima en los portadores sigue siendo suficiente para el funcionamiento normal; la persona no debería mostrar ningún síntoma de la enfermedad. [ cita requerida ]
El gen IDUA es responsable de codificar una enzima llamada alfa-L-iduronidasa. A través de la hidrólisis , la alfa-L-iduronidasa es responsable de descomponer una molécula llamada ácido alfa-L-idurónico no sulfatado . Este es un ácido urónico que se encuentra en los GAG sulfato de dermatán y sulfato de heparán. La enzima alfa-L-iduronidasa se encuentra en los lisosomas. Sin una función enzimática suficiente, estos GAG no pueden digerirse adecuadamente. [7]
El diagnóstico se puede hacer a menudo mediante un examen clínico y análisis de orina (el exceso de mucopolisacáridos se excreta en la orina ). También se utilizan ensayos enzimáticos (análisis de una variedad de células o fluidos corporales en cultivo para detectar deficiencias enzimáticas) para proporcionar un diagnóstico definitivo de una de las mucopolisacaridosis. El diagnóstico prenatal mediante amniocentesis y muestreo de vellosidades coriónicas puede verificar si un feto es portador de una copia del gen defectuoso o está afectado por el trastorno. El asesoramiento genético puede ayudar a los padres que tienen antecedentes familiares de mucopolisacaridosis a determinar si son portadores del gen mutado que causa los trastornos. [ cita requerida ]
Todos los miembros de la familia de las mucopolisacaridosis son también enfermedades de almacenamiento lisosomal . La mucopolisacaridosis tipo I (MPS I) se divide en tres subtipos según la gravedad de los síntomas. Los tres tipos resultan de la ausencia o disminución del funcionamiento de la misma enzima. La MPS-IH (síndrome de Hurler) es el más grave de los subtipos de MPS I. Los otros dos tipos son la MPS-IS ( síndrome de Scheie ) y la MPS-IHS ( síndrome de Hurler–Scheie ). [ cita requerida ]
Debido a la superposición sustancial entre el síndrome de Hurler, el síndrome de Hurler-Scheie y el síndrome de Scheie, algunas fuentes consideran que estos términos están obsoletos. En cambio, la MPS I puede dividirse en formas "grave" y "atenuada". [8]
Actualmente no existe cura para el síndrome de Hurler. La terapia de reemplazo enzimático con iduronidasa (Aldurazyme) puede mejorar la función pulmonar y la movilidad. Puede reducir la cantidad de carbohidratos que se almacenan de forma inadecuada en los órganos. Puede ser necesaria la corrección quirúrgica de las deformidades de las manos y los pies. La cirugía de córnea puede ayudar a aliviar los problemas de visión. [5]
El trasplante de médula ósea (TMO) y el trasplante de sangre del cordón umbilical (TSCU) pueden utilizarse como tratamientos para la MPS I. El TMO de hermanos con genes HLA idénticos y de parientes con genes HLA similares puede mejorar significativamente la supervivencia, la función cognitiva y los síntomas físicos. Los pacientes pueden desarrollar enfermedad de injerto contra huésped ; esto es más probable en donantes no hermanos. En un estudio de 1998, los niños con donantes hermanos con HLA idéntico tuvieron una supervivencia a cinco años del 75%; los niños con donantes no hermanos tuvieron una supervivencia a cinco años del 53%. [9]
Los niños a menudo carecen de acceso a un donante de médula ósea adecuado. En estos casos, el trasplante de médula ósea de donantes no emparentados puede aumentar la supervivencia, disminuir los signos físicos de la enfermedad y mejorar la cognición. Las complicaciones de este tratamiento pueden incluir la enfermedad de injerto contra huésped . [10]
Un estudio británico de 2008 determinó que la expectativa de vida media estimada para los pacientes con síndrome de Hurler era de 8,7 años. En comparación, la expectativa de vida media para todas las formas de MPS tipo I era de 11,6 años. Los pacientes que recibieron trasplantes de médula ósea con éxito tuvieron una tasa de supervivencia a los 2 años del 68% y una tasa de supervivencia a los 10 años del 64%. Los pacientes que no recibieron trasplantes de médula ósea tuvieron una expectativa de vida significativamente reducida, con una edad media de 6,8 años. [4]
El síndrome de Hurler tiene una frecuencia general de uno por cada 100.000. [5] En conjunto, todas las mucopolisacaridosis tienen una frecuencia de aproximadamente uno por cada 25.000 nacimientos en los Estados Unidos. [2]
Existe un gran interés en el tratamiento de la MPS I con terapia génica . En modelos animales, se ha logrado la administración del gen de la iduronidasa con retrovirus , adenovirus , virus adenoasociados y vectores plasmídicos . Se ha tratado con éxito a ratones y perros con MPS I con terapia génica. La mayoría de los vectores pueden corregir la enfermedad en el hígado y el bazo, y pueden corregir los efectos cerebrales con una dosis alta. La terapia génica ha mejorado la supervivencia y los síntomas neurológicos y físicos; sin embargo, algunos animales han desarrollado tumores hepáticos inexplicables. Si se pueden resolver los problemas de seguridad, la terapia génica puede proporcionar un tratamiento humano alternativo para los trastornos de MPS en el futuro. [11]
Sangamo Therapeutics , con sede en Richmond, California , está llevando a cabo actualmente un ensayo clínico que implica la edición genética utilizando nucleasa de dedo de zinc (ZFN) para el tratamiento de MPS I. [12]
En 1919, Gertrud Hurler , una pediatra alemana, describió un síndrome que implicaba opacidad corneal, anomalías esqueléticas y retraso mental. Una enfermedad similar, el "gargolismo", había sido descrita en 1917 por Charles A. Hunter. Hurler no mencionó el artículo de Hunter. Debido a las interrupciones de las comunicaciones causadas por la Primera Guerra Mundial , es probable que ella no estuviera al tanto de su estudio. El síndrome de Hurler ahora se refiere a MPS IH, mientras que el síndrome de Hunter se refiere a MPS II. [13] [14] En 1962, Scheie identificó una forma más leve de MPS I, lo que llevó a la designación de síndrome de Scheie. [4]