La iduronidasa ( EC 3.2.1.76, L -iduronidasa , α- L -iduronidasa , laronidasa ), comercializada como Aldurazyme , es una enzima con el nombre sistemático de glicosaminoglicano α- L -iduronohidrolasa . [1] [2] [3] Cataliza la hidrólisis de los enlaces α- L -iduronosídicos no sulfatados en el sulfato de dermatán . [4]
Es una enzima glicoproteica que se encuentra en los lisosomas de las células. Interviene en la degeneración de glicosaminoglicanos como el dermatán sulfato y el heparán sulfato . La enzima actúa hidrolizando los residuos terminales del ácido α- L -idurónico de estas moléculas, degradándolos. Se informa que la proteína tiene una masa de aproximadamente 83 kDa. [4]
Una deficiencia en la proteína IDUA se asocia con mucopolisacaridosis (MPS). MPS, un tipo de enfermedad de almacenamiento lisosomal, se tipifica del I al VII. El tipo I se conoce como síndrome de Hurler y el tipo I,S se conoce como síndrome de Scheie , que tiene un pronóstico más leve en comparación con Hurler. En este síndrome, los glicosaminoglicanos se acumulan en los lisosomas y causan una enfermedad importante en muchos tejidos diferentes del cuerpo. Las mutaciones de IDUA dan lugar al fenotipo MPS 1 , que se hereda de forma autosómica recesiva . [5] La α- L -iduronidasa defectuosa da lugar a una acumulación de heparán y sulfato de dermatán dentro de los fagocitos, el endotelio, las células musculares lisas, las neuronas y los fibroblastos. Bajo microscopía electrónica, estas estructuras se presentan como estructuras laminadas llamadas cuerpos de cebra.
Es posible el diagnóstico prenatal de la deficiencia de esta enzima.
Aldurazyme es el nombre de la variante comercializada de la enzima iduronidasa, que hidroliza los residuos de ácido α- L -idurónico del sulfato de dermatán y del sulfato de heparina . Aldurazyme, producida en ovarios de hámster chino mediante tecnología de ADN recombinante, es fabricada por BioMarin Pharmaceutical Inc. y distribuida por Genzyme Corporation (una subsidiaria de Sanofi). Aldurazyme se administra como una infusión intravenosa lenta. La enzima recombinante tiene una longitud de 628 aminoácidos con 6 sitios de modificación de oligosacáridos unidos a N y dos cadenas de oligosacáridos que terminan en azúcares manosa. [4]
Aldurazyme está indicado en los EE. UU. para personas con formas Hurler y Hurler-Scheie de mucopolisacaridosis I (MPS I) y para personas con la forma Scheie que tienen síntomas moderados a graves. [10]
Aldurazyme está indicado en la UE para la terapia de reemplazo enzimático a largo plazo en pacientes con un diagnóstico confirmado de mucopolisacaridosis I (MPS I; deficiencia de α- L -iduronidasa) para tratar las manifestaciones no neurológicas de la enfermedad. [9]
Aldurazyme fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos y en la Unión Europea en 2003. [11] [12] [10] [9]
La dosificación para estudios clínicos en humanos se basó en estudios de MPS I caninos. [13]
Se realizaron tres ensayos clínicos para establecer la farmacología, eficacia y seguridad de la administración intravenosa semanal del fármaco. Estos estudios incluyeron un estudio de fase I abierto, un estudio de fase III aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y un estudio de extensión de fase III abierto. También se realizó un estudio de fase II en niños jóvenes. [13]
Los ensayos clínicos y los datos de seguridad posteriores a la comercialización indican que el efecto secundario adverso más común de Aldurazyme es la reacción alérgica. [13] Para prevenir la reacción alérgica y la dificultad respiratoria, el prospecto de Aldurazyme sugiere que se administren antihistamínicos a los pacientes antes de la infusión. [13] La reacción alérgica ocurre en aproximadamente el 1 % de los pacientes. Se recomienda que los pacientes con alto riesgo de dificultad respiratoria reciban la infusión en un centro equipado para tratar una respuesta anafiláctica. [13] (Los factores de alto riesgo incluyen apnea del sueño, insuficiencia respiratoria, enfermedad respiratoria o experiencia previa con reacción alérgica a Aldurazyme. Se observa que se debe sopesar el riesgo-beneficio para pacientes con antecedentes de respuesta alérgica grave en cuanto a si se debe administrar nuevamente el medicamento). [13] En un memorando de 2002, Melanie Hartsough, Ph.D., DTP del Departamento de Salud y Servicios Humanos de la FDA afirmó: "La agregación del producto podría mejorar las respuestas inmunes, específicamente los anticuerpos neutralizantes, lo que puede limitar la respuesta a la terapia, mientras que el producto altamente desagregado puede inducir tolerancia inmune". Parece que luego pidió una justificación adicional de algún aspecto relevante del proceso de producción, aunque la mayor parte de este memorando en particular no se ha publicado públicamente y no está claro si esta preocupación es relevante para la alta tasa de respuesta alérgica a este medicamento. [14]
Además, se recomienda que a los pacientes se les administren antipiréticos antes de su uso. Según el sitio web de Aldurazyme, los efectos adversos más comunes observados en un ensayo clínico controlado con placebo de 26 semanas de duración en pacientes de 6 años o más son sofocos, pirexia, dolor de cabeza y sarpullido. Se observó sofocos en el 23 % de los pacientes, o cinco personas, en este estudio clínico relativamente pequeño. Este ensayo se amplió. En la ampliación, se observó que en algunos pacientes se produjo dolor abdominal y reacción en el lugar de la infusión. [13]
El sitio web también afirma que en un ensayo clínico abierto no controlado de 52 semanas, las reacciones graves más comunes en niños menores de 6 años fueron "otitis media (20%) y cateterismo venoso central necesario para la infusión de ALDURAZYME (15%). Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en pacientes de 6 años o menos fueron reacciones a la infusión notificadas en el 35% (7 de 20) de los pacientes e incluyeron pirexia (30%), escalofríos (20%), aumento de la presión arterial (10%), taquicardia (10%) y disminución de la saturación de oxígeno (10%). Otras reacciones a la infusión notificadas con mayor frecuencia que ocurrieron en ≥5% de los pacientes fueron palidez, temblor, dificultad respiratoria, sibilancia, crepitaciones (pulmonares), prurito y sarpullido". [13]
Actualmente [ ¿cuándo? ] se está reclutando un ensayo clínico de fase IV para investigar si Aldurazyme pasa a través de la leche materna y si tiene algún efecto en los lactantes. [15] [ necesita actualización ]
Aldurazyme fue el primer fármaco aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos para comercializarse como tratamiento para la MPS I. Fue aprobado en abril de 2003. La autorización de comercialización en la Unión Europea fue otorgada en junio de 2003 por la Comisión Europea. Aldurazyme goza de la condición de medicamento huérfano tanto en los Estados Unidos como en la Unión Europea, aunque en ambos casos su período de exclusividad como medicamento huérfano ha expirado. (La exclusividad como medicamento huérfano, que impide que la FDA o un organismo europeo similar apruebe el mismo medicamento propuesto por otra empresa para el mismo uso indicado, dura sólo siete años en los Estados Unidos y diez años en la Unión Europea). Aldurazyme recibió la designación de medicamento huérfano para el tratamiento de pacientes con mucopolisacaridosis-I el 24 de septiembre de 1997. [16] [17] [18]
A partir de 2014, Aldurazyme debe fabricarse siguiendo las Buenas Prácticas de Fabricación (BPF) y, junto con otros productos enzimáticos recombinantes producidos por Biomarin, se fabrica en las instalaciones de producción ubicadas en Novato, California. Tanto el envasado como el envasado en viales fueron realizados por contratistas. Todos los proveedores y contratistas también tienen la obligación de seguir las BPF y, al igual que BioMarin, están sujetos a inspección y revisión. Las instalaciones de BioMarin han recibido la aprobación de la FDA y de la Comisión Europea. [19]
