La cistinosis es una enfermedad de almacenamiento lisosomal caracterizada por la acumulación anormal de cistina , el dímero oxidado del aminoácido cisteína . [3] Es un trastorno genético que sigue un patrón de herencia autosómico recesivo . Es un trastorno autosómico recesivo poco común que resulta de la acumulación de cistina libre en los lisosomas , lo que finalmente conduce a la formación de cristales intracelulares en todo el cuerpo. La cistinosis es la causa más común del síndrome de Fanconi en el grupo de edad pediátrica. El síndrome de Fanconi ocurre cuando la función de las células en los túbulos renales se altera, lo que lleva a cantidades anormales de carbohidratos y aminoácidos en la orina , micción excesiva y niveles bajos de potasio y fosfatos en sangre .
La cistinosis fue la primera enfermedad genética documentada perteneciente al grupo de trastornos de almacenamiento lisosomal. [4] La cistinosis es causada por mutaciones en el gen CTNS que codifica para la cistinosina, el transportador específico de la membrana lisosomal para la cistina. El metabolismo intracelular de la cistina, como sucede con todos los aminoácidos, requiere su transporte a través de la membrana celular. Después de la degradación de la proteína endocitada a cistina dentro de los lisosomas, normalmente se transporta al citosol . Pero si hay un defecto en la proteína transportadora, la cistina se acumula en los lisosomas. Como la cistina es altamente insoluble, cuando su concentración en los lisosomas tisulares aumenta, su solubilidad se excede inmediatamente y se forman precipitados cristalinos en casi todos los órganos y tejidos. [5]
Sin embargo, la progresión de la enfermedad no está relacionada con la presencia de cristales en los tejidos diana. Aunque el daño tisular podría depender de la acumulación de cistina, los mecanismos del daño tisular no se comprenden por completo. El aumento de cistina intracelular altera profundamente el metabolismo oxidativo celular y el estado del glutatión , [6] lo que conduce a un metabolismo energético mitocondrial alterado , autofagia y apoptosis . [7]
La cistinosis generalmente se trata con cisteamina , que se prescribe para disminuir la acumulación de cistina intralisosomal. [8] Sin embargo, el descubrimiento de nuevos mecanismos patogénicos y el desarrollo de un modelo animal de la enfermedad pueden abrir posibilidades para el desarrollo de nuevas modalidades de tratamiento para mejorar el pronóstico a largo plazo. [4]
Existen tres tipos distintos de cistinosis, cada uno con síntomas ligeramente diferentes: cistinosis nefropática, cistinosis intermedia y cistinosis no nefropática u ocular. Los bebés afectados por cistinosis nefropática inicialmente presentan un crecimiento deficiente y problemas renales particulares (a veces llamado síndrome de Fanconi renal ). Los problemas renales conducen a la pérdida de minerales, sales, líquidos y otros nutrientes importantes. La pérdida de nutrientes no solo afecta el crecimiento, sino que puede dar lugar a huesos blandos y arqueados ( raquitismo hipofosfatémico ), especialmente en las piernas. Los desequilibrios de nutrientes en el cuerpo conducen a un aumento de la micción, sed, deshidratación y sangre anormalmente ácida ( acidosis ).
Alrededor de los dos años, también pueden aparecer cristales de cistina en la córnea . La acumulación de estos cristales en el ojo provoca una mayor sensibilidad a la luz ( fotofobia ). Sin tratamiento, es probable que los niños con cistinosis experimenten una insuficiencia renal completa alrededor de los diez años. Con tratamiento, esto puede retrasarse hasta la adolescencia o los 20 años de los pacientes. Otros signos y síntomas que pueden presentarse en los pacientes incluyen deterioro muscular, ceguera, incapacidad para tragar, alteración de la sudoración, disminución de la pigmentación del cabello y la piel, diabetes y problemas de tiroides y del sistema nervioso .
Los signos y síntomas de la cistinosis intermedia son los mismos que los de la cistinosis nefropática, pero se presentan a una edad más avanzada. La cistinosis intermedia suele comenzar a afectar a personas entre los doce y los quince años. Los principales síntomas iniciales de este trastorno son el mal funcionamiento de los riñones y la formación de cristales en la córnea. Si la cistinosis intermedia no se trata, se producirá una insuficiencia renal completa, pero normalmente no hasta finales de la adolescencia o mediados de los veinte.
Las personas con cistinosis no nefropática u ocular no suelen presentar problemas de crecimiento ni disfunción renal. El único síntoma es la fotofobia debido a los cristales de cistina en la córnea.
Los cristales de cistina tienen forma hexagonal y son incoloros. No se encuentran a menudo en la orina alcalina debido a su alta solubilidad. Los cristales incoloros pueden ser difíciles de distinguir de los cristales de ácido úrico, que también son hexagonales. En un examen polarizado, los cristales son birrefringentes con una interferencia de color de polarización. [9]
La cistinosis se produce debido a una mutación en el gen CTNS , ubicado en el cromosoma 17 , que codifica la cistinosina, el transportador lisosomal de cistina. Los síntomas se observan por primera vez alrededor de los 3 a 18 meses de edad con poliuria profunda (micción excesiva), seguida de crecimiento deficiente, fotofobia y, finalmente, insuficiencia renal a los 6 años de edad en la forma nefropática.
Todas las formas de cistinosis (nefropática, juvenil y ocular) son autosómicas recesivas , lo que significa que el rasgo se encuentra en un cromosoma autosómico y solo un individuo que hereda dos copias del gen (una de ambos padres) tendrá el trastorno. Existe un 25% de riesgo de tener un hijo con el trastorno, cuando ambos padres son portadores de un rasgo autosómico recesivo.
La cistinosis afecta aproximadamente a 1 de cada 100.000 a 200.000 recién nacidos. [1] y sólo hay alrededor de 2.000 individuos conocidos con cistinosis en el mundo [ cita requerida ] . La incidencia es mayor en la provincia de Bretaña , Francia , donde el trastorno afecta a 1 de cada 26.000 individuos. [10]
La cistinosis es un trastorno genético poco frecuente [11] que provoca una acumulación del aminoácido cistina dentro de las células, lo que forma cristales que pueden acumularse y dañar las células. Estos cristales afectan negativamente a muchos sistemas del cuerpo, especialmente los riñones y los ojos. [3]
La acumulación es causada por el transporte anormal de cistina desde los lisosomas , lo que resulta en una acumulación masiva de cistina intralisosomal en los tejidos. A través de un mecanismo aún desconocido, la cistina lisosomal parece amplificar y alterar la apoptosis de tal manera que las células mueren de manera inapropiada, lo que lleva a la pérdida de células epiteliales renales. Esto resulta en el síndrome de Fanconi renal [12] y una pérdida similar en otros tejidos puede explicar la baja estatura, la retinopatía y otras características de la enfermedad.
El diagnóstico definitivo y el seguimiento del tratamiento se realizan con mayor frecuencia mediante la medición del nivel de cistina en los glóbulos blancos mediante espectrometría de masas en tándem.
La cistinosis se trata normalmente con cisteamina , que está disponible en cápsulas y en gotas para los ojos. [13] La cisteamina actúa para solubilizar la cistina (1) formando un disulfuro mixto cisteína-cisteamina y (2) reduciendo la cistina a cisteína. A las personas con cistinosis también se les suele administrar citrato de sodio para tratar la acidosis sanguínea, así como suplementos de potasio y fósforo, entre otros. Si los riñones se deterioran significativamente o fallan, entonces se debe iniciar un tratamiento para asegurar la supervivencia continua, hasta e incluyendo el trasplante renal . [14]
Un caso histórico de cistinosis se denominó originalmente síndrome de Abderhalden–Kaufmann–Lignac ( síndrome AKL ), también llamado cistinosis nefropática , que se observó que era un trastorno renal autosómico recesivo de la infancia que comprendía cistinosis y raquitismo renal . Recibió el nombre de Emil Abderhalden , Eduard Kaufmann y George Lignac . [15] [16] Los niños afectados presentan retraso en el desarrollo con enanismo , raquitismo y osteoporosis . La enfermedad tubular renal suele estar presente y causa aminoaciduria, glucosuria e hipocalemia . El depósito de cisteína es más evidente en la conjuntiva y la córnea .