La leucoencefalopatía con desaparición de sustancia blanca ( enfermedad VWM ) es una enfermedad neurológica autosómica recesiva . La causa de la enfermedad son mutaciones en cualquiera de los 5 genes que codifican subunidades del factor de iniciación de la traducción eIF2B : EIF2B1 , EIF2B2 , EIF2B3 , EIF2B4 o EIF2B5 . La enfermedad pertenece a una familia de afecciones llamadas leucodistrofias . [ cita necesaria ]
El inicio suele ocurrir en la infancia, sin embargo se han encontrado algunos casos en adultos. Generalmente, los médicos buscan los síntomas en los niños. Los síntomas incluyen ataxia cerebelosa, espasticidad , atrofia óptica , epilepsia , [1] pérdida de funciones motoras, irritabilidad, vómitos, coma, [2] e incluso la fiebre se ha relacionado con VWM. [3] Los trastornos neurológicos y los síntomas que ocurren con VWM no son específicos de cada país; son iguales en todo el mundo. [4] Es posible que las anomalías neurológicas no siempre estén presentes en quienes las experimentan en la edad adulta. Los síntomas generalmente aparecen en niños pequeños o bebés que anteriormente se desarrollaban con bastante normalidad. [ cita necesaria ]
VWM es una leucodistrofia que tiene anomalías bioquímicas únicas. [3] Una característica única de VWM es que sólo los oligodendrocitos y los astrocitos se ven afectados negativamente, mientras que otras células gliales y neuronas parecen no verse afectadas. Ésta es la pregunta central detrás de VWM. Se desconocen las verdaderas razones detrás de este comportamiento, ya que las células están en el cerebro y rara vez se han estudiado. Sin embargo, existe una teoría que es generalmente aceptada por la mayoría de expertos en la materia. La principal característica de estas células es que sintetizan muchas proteínas. Estas células producen una gran cantidad de proteínas a partir de una pequeña cantidad de precursores y, por lo tanto, trabajan constantemente y bajo un estrés razonable. Entonces, con una mutación en eIF2B, se producen ligeros aumentos en la cantidad de estrés que enfrentan estas células, haciéndolas más susceptibles a fallar debido al estrés. [4] La gran cantidad de oligodendrocitos que muestran características apoptóticas y expresan proteínas apoptóticas sugiere una reducción del número de células en las primeras etapas de la enfermedad. [1] La insuficiencia ovárica prematura también se ha asociado con una disminución de la materia blanca. Sin embargo, a través de una encuesta intensiva, se determinó que incluso si una persona tiene insuficiencia ovárica prematura, no necesariamente tiene VWM. [5]
eIF2B es el factor de intercambio de nucleótidos de guanina para eIF2 y está compuesto por 5 subunidades. La subunidad más grande, eIF2B5, contiene la mayor cantidad de mutaciones para VWM. eIF2B es un complejo que está muy implicado en la regulación de la traducción del ARNm en proteínas. [6] eIF2B es esencial para el intercambio de guanosina difosfato (GDP) por guanosina-5'-trifosfato (GTP) en el inicio de la traducción a través de eIF2, porque eIF2 se regenera a través de este intercambio. Se ha correlacionado una disminución en la actividad de eIF2B con la aparición de VWM. [7] Un factor común entre los pacientes con VWM son las mutaciones en las cinco subunidades de eIF2B (21 descubiertas hasta ahora), [6] expresadas en más del 60% de los pacientes. Estas mutaciones conducen a una disminución de la actividad de eIF2B. La mutación más común es R113H, que es la mutación de histidina a arginina . La forma homocigótica de la mutación es la forma menos grave. [4] Esta mutación también se ha documentado en roedores, pero no adquieren VWM, mientras que los humanos sí. [6] Otra mutación común es la G584A que se encuentra en la subunidad eIF2B5. [8] También se ha establecido una correlación con el estrés, ya que eIF2B desempeña un papel central en el manejo del estrés (es esencial en la regulación negativa de la síntesis de proteínas en diferentes condiciones de estrés) y los pacientes con VWM son altamente sensibles al estrés. [7] La proteína eIF2B existe en todas las células, y si esta proteína se reduce lo suficiente, la célula se verá afectada negativamente, y si se reduce a cero, la célula morirá. En las células afectadas, la proteína se reduce a aproximadamente el 50%, lo que es aceptable para la funcionalidad en la mayoría de las células, pero no en las células gliales, ya que sintetizan una gran cantidad de proteínas constantemente y necesitan tantas proteínas funcionales dentro de ellas como sea posible. Esto reduciría la cantidad básica de estrés que una célula puede soportar y, por lo tanto, en un entorno estresado, tendría efectos perjudiciales en estas células. [4] Se han observado mutaciones en tres de las subunidades de eIF2B (2,4 y 5) tanto en VWM como en insuficiencia ovárica prematura. [5] También se ha descubierto que la población Cree de América del Norte tiene una mutación distintiva, R195H, que puede conducir a VWM. [6] Todos los pacientes que han sido estudiados solo tienen una mutación presente en el gen, lo que hace que eIF2B aún esté activo, lo que conduce a VWM. Si se produjeran dos mutaciones, el cuerpo detendría la actividad de eIF2B. [9]
Tras la autopsia, se documentó el efecto total del VWM. La materia gris se mantiene normal en todas las características mientras que la sustancia blanca cambia de textura, volviéndose blanda y gelatinosa. La rarefacción de la sustancia blanca se ve mediante microscopía óptica y también se puede observar la pequeña cantidad de axones y fibras U afectados. También son evidentes numerosas pequeñas cavidades en la sustancia blanca. La característica clave que distingue a la VWM de otras leucodistrofias es la presencia de oligodendrocitos espumosos. Estos oligodendrocitos espumosos tienden a tener estructuras citoplasmáticas aumentadas, un mayor número de mitocondrias irregulares y una mayor tasa de apoptosis. Los astrocitos de forma anormal con infecciones fibrilares son muy frecuentes en los capilares del cerebro. Curiosamente, los astrocitos se ven más afectados que los oligodendrocitos; incluso hay una reducción en los progenitores de astrocitos, pero los axones permanecen relativamente ilesos. [10]
La mayoría del diagnóstico ocurre en los primeros años de vida, alrededor de los 2 a 6 años. [2] Ha habido casos en los que el inicio y el diagnóstico se produjeron tarde en la edad adulta. Aquellos que comienzan en este momento presentan signos diferentes, particularmente la falta de deterioro cognitivo. En general, la detección de formas adultas de VWM es difícil ya que la resonancia magnética no era una herramienta común cuando se diagnosticaron. [3] Los signos comunes a buscar incluyen deterioro neurológico crónico progresivo con ataxia cerebelosa, espasticidad, deterioro mental, disminución de la visión, epilepsia leve, temblor de manos, dificultad para masticar y tragar alimentos, deterioro rápido e infecciones fibrilares después de un traumatismo craneoencefálico. o susto, pérdida de funciones motoras, irritabilidad, cambios de comportamiento, vómitos e incluso coma. Quienes entran en coma, si salen, suelen morir al cabo de unos años. [2] El diagnóstico puede ser difícil si el médico no realiza una resonancia magnética. [4]
El individuo fue examinado a los 32 años, pero afirmó que empezó a notar diferencias 5 años antes. Notó impotencia sexual, aislamiento social, agresión y tristeza inexplicables, pérdida de motivación, risas inertes, alucinaciones auditivas, inserción de pensamientos , delirios y comentarios imperativos. Mostró deficiencias físicas mínimas, que se observan comúnmente en la infancia. Sin embargo, su resonancia magnética mostró signos característicos de la enfermedad VWM. [11]
La resonancia magnética de pacientes con VWM muestra una leucodistrofia bien definida. Estas resonancias magnéticas muestran una inversión de la intensidad de la señal de la materia blanca en el cerebro. También son visibles secuencias de recuperación y agujeros en la sustancia blanca. [4] Con el tiempo, la resonancia magnética es excelente para mostrar la rarefacción y la degeneración quística de la sustancia blanca a medida que es reemplazada por líquido. Para mostrar este cambio, el mejor enfoque es mostrar la materia blanca como una señal alta (ponderada en T2), densidad de protones y recuperación de inversión atenuada por fluido (FLAIR). Imágenes potenciadas en T2 que también muestran líquido cefalorraquídeo y sustancia blanca enrarecida/quística. Para ver el tejido restante y obtener una perspectiva del daño causado (también útil para determinar la tasa de deterioro) (ponderación en T1), la densidad de protones y las imágenes FLAIR son ideales ya que muestran patrones de rayas radiantes en la materia blanca en degeneración. Un fallo de las imágenes de resonancia magnética es su ineficacia y su dificultad de interpretación en los bebés, ya que el cerebro aún no se ha desarrollado completamente. Aunque algunos patrones y signos pueden ser visibles, todavía es difícil diagnosticarlos de manera concluyente. Esto a menudo conduce a un diagnóstico erróneo en los bebés, especialmente si la resonancia magnética produce patrones equívocos o debido al alto contenido de agua en el cerebro de los bebés. La forma más sencilla de solucionar este problema es una resonancia magnética de seguimiento en las siguientes semanas. Se puede observar una apariencia potencialmente similar de la resonancia magnética con anomalías de la sustancia blanca y cambios quísticos en algunos pacientes con hipomelanosis de Ito, algunas formas de enfermedad de Lowe (oculocerebrorenal) o algunas mucopolisacaridosis. [2]
A menudo, en el caso de VWM, la falta de conocimiento de la enfermedad provoca un diagnóstico erróneo entre los médicos. Como VWM es miembro del gran grupo de síndromes de leucodistrofia, a menudo se diagnostica erróneamente como otro tipo, como la leucodistrofia metacromática. La mayoría de las veces se clasifica simplemente como leucodistrofia inespecífica. [4] Las características del cerebro en la autopsia suelen ser muy similares a las de la esclerosis difusa atípica , como la presencia de astrocitos fibrilares y escasos lípidos sudanofílicos. [2] La enfermedad de VWM que aparece en la edad adulta puede presentarse con psicosis y puede ser difícil de diferenciar de la esquizofrenia . [11] Los diagnósticos erróneos comunes debido a una mala interpretación de la resonancia magnética incluyen asfixia , infecciones congénitas y enfermedades metabólicas . [2]
La esclerosis múltiple suele ser un diagnóstico erróneo, pero sólo en niños debido a sus características neurológicas, su aparición en los primeros años y sus anomalías en las resonancias magnéticas. [1] Sin embargo, existen muchas diferencias entre las dos enfermedades. Las células gliales expresan una pérdida de mielina. Esta pérdida de mielina es diferente a la que se observa en otras enfermedades en las que se produce hipomielinización. En VWM, las células nunca producen las cantidades normales, mientras que en enfermedades como la EM, las cantidades normales de células se deterioran. Además, en la EM, la desmielinización se produce debido a la inflamación , lo que no ocurre en la VWM. [4] Las diferencias celulares incluyen una menor penetración de los macrófagos y la microglía , así como la falta de células T y células B en VWM. [1] Finalmente, los pacientes con EM tienen desmielinización generalizada, pero aquellos con VWM solo expresan desmielinización en un área localizada. [4]
Algunas formas atípicas de esclerosis múltiple ( esclerosis múltiple con lesiones cavitadas ) pueden ser especialmente difíciles de diferenciar, pero existen algunas pistas en las imágenes por resonancia magnética que pueden ayudar. [12]
No existen tratamientos, sólo precauciones que se pueden tomar, principalmente para reducir los traumatismos en la cabeza y evitar el estrés fisiológico . [2] Se ha demostrado que la melatonina proporciona rasgos citoprotectores a las células gliales expuestas a factores estresantes como la excitotoxicidad y el estrés oxidativo . Estos factores estresantes serían perjudiciales para las células con una actividad genéticamente reducida de la proteína eIF2B. Sin embargo, aún no se han realizado investigaciones que conecten estas ideas. [4]
Se realizaron extensas pruebas patológicas y bioquímicas, sin embargo, la causa se encontró estudiando una pequeña población en la que se encontraron mutaciones en el gen eIF2B . [10] No se han realizado estudios sistémicos efectivos para determinar la incidencia en todo el mundo, pero a través de los estudios realizados hasta ahora, parece ser más prevalente en las poblaciones blancas. [2] VWM parece tener un número menor de casos en el Medio Oriente, y Turquía aún no ha tenido ningún caso reportado. Su prevalencia está limitada por la capacidad del médico para identificar la enfermedad. [4] A partir de 2006, más de 200 personas han sido identificadas con VWM, muchas de las cuales fueron diagnosticadas originalmente con una leucodistrofia no clasificada. [10]
La primera vez que se documentó esta enfermedad fue en 1962 cuando Eickle estudió a una mujer de 36 años. Sus primeros síntomas, dificultades en la marcha y amenorrea secundaria , se produjeron cuando tenía 31 años. A lo largo de su vida, experimentó episodios crónicos con un deterioro extenso de su cerebro después de un trauma físico menor. Al fallecer se realizó una autopsia en la que la sustancia blanca cerebral presentaba áreas quísticas dispersas. Estas áreas estaban rodeadas por una densa red de oligodendrocitos en los que sólo se encontraron leves astrocitos fibrilares y escasos lípidos sudanofílicos. [2]
A medida que pasaron los años, se documentaron más relatos de pacientes similares con síntomas similares; sin embargo, nadie clasificó todas las cuentas como la misma enfermedad. No fue hasta 1993-94 cuando el Dr. Hanefeld y el Dr. Schiffmann y sus colegas identificaron la enfermedad como leucoencefalopatía progresiva de inicio en la niñez . Determinaron que era autosómico recesivo. Ellos también vieron que el traumatismo craneoencefálico era un desencadenante de la aparición de VWM. El factor clave que les permitió conectar a estos pacientes fueron los resultados de la espectroscopia de resonancia magnética en la que las señales normales de la materia blanca desaparecieron y a menudo fueron reemplazadas por resonancias indicativas de lactato y glucosa . Determinaron que la causa era la hipomielinización. En 1997-98, la Dra. Marjo S. van der Knaap y sus colegas observaron las mismas características en otro grupo de pacientes, pero estos pacientes también expresaron infecciones febriles. El Dr. van der Knaap utilizó resonancia magnética y espectroscopia de resonancia magnética y determinó que la degeneración quística en curso de la sustancia blanca cerebral [2] y la rarefacción de la materia [7] eran más descriptivas de la enfermedad que la hipomielinización y propuso el nombre de materia blanca evanescente. . [2] El nombre propuesto por el Dr. Schiffmann en 1994, ataxia infantil con hipomielinización central (CACH), es otro nombre comúnmente aceptado. [7]