La leucoencefalopatía multifocal progresiva ( LMP ) es una enfermedad viral rara y a menudo mortal caracterizada por daño progresivo ( -patía ) o inflamación de la sustancia blanca ( leuco- ) del cerebro ( -encefalo- ) en múltiples ubicaciones ( multifocal ). Es causada por el virus JC , que normalmente está presente y se mantiene bajo control por el sistema inmunológico. El virus JC es inofensivo excepto en casos de sistemas inmunológicos debilitados. En general, la leucoencefalopatía multifocal progresiva tiene una tasa de mortalidad del 30 al 50 % en los primeros meses, y quienes sobreviven pueden quedar con diversos grados de discapacidad neurológica.
La leucoencefalopatía multifocal progresiva ocurre casi exclusivamente en pacientes con inmunodeficiencia grave , más comúnmente entre pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), pero las personas que toman medicamentos inmunosupresores crónicos , incluida la quimioterapia, también tienen un mayor riesgo de padecer leucoencefalopatía multifocal progresiva, como los pacientes con trasplantes, linfoma de Hodgkin , múltiples esclerosis , psoriasis , artritis reumatoide y otras enfermedades autoinmunes.
Los síntomas pueden desarrollarse durante varias semanas o meses y dependen de la ubicación del daño en el cerebro y del grado de daño. Los síntomas más destacados son "torpeza, debilidad progresiva y cambios visuales, del habla y, a veces, de personalidad". [1] Las lesiones que afectan a los lóbulos parietales y occipitales del cerebro pueden provocar un fenómeno conocido como síndrome de la mano alienígena . [2]
La causa de la leucoencefalopatía multifocal progresiva es un tipo de poliomavirus llamado virus JC (JCV), por las iniciales de la persona (John Cunningham) de cuyo tejido se cultivó con éxito el virus por primera vez. Las publicaciones indican que entre el 39 [3] y el 58 % [4] de la población general son seropositivos para anticuerpos contra el JCV, lo que indica una infección actual o previa por el virus. Otras publicaciones sitúan el porcentaje entre el 70 y el 90% de la población general. [5] El JCV causa una infección asintomática persistente en aproximadamente un tercio de la población adulta, según la eliminación del virus en la orina desde el sitio de la infección asintomática en el riñón. El virus causa enfermedad sólo cuando el sistema inmunológico ha sido severamente debilitado. [6]
La leucoencefalopatía multifocal progresiva es más común en personas con infección por VIH1; Antes de la llegada de la terapia antirretroviral eficaz , hasta el 5% de las personas con SIDA acababan desarrollando leucoencefalopatía multifocal progresiva. [1] No está claro por qué la leucoencefalopatía multifocal progresiva ocurre con más frecuencia en personas con SIDA que en otras afecciones inmunosupresoras; Algunas investigaciones sugieren que los efectos del VIH en el tejido cerebral, o en el propio JCV, hacen que sea más probable que el JCV se active en el cerebro y aumente sus efectos inflamatorios dañinos. [7]
La leucoencefalopatía multifocal progresiva aún puede ocurrir en personas que reciben terapia inmunosupresora, como efalizumab , belatacept y varios medicamentos para trasplantes, que están destinados a debilitar el sistema inmunológico. [8]
Natalizumab (Tysabri) fue aprobado en 2004 por la FDA para el tratamiento de la esclerosis múltiple (EM). Supuestamente funciona impidiendo que los glóbulos blancos ingresen al cerebro. Posteriormente, su fabricante lo retiró del mercado después de que se lo relacionara con tres casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva. [8] Los tres casos iniciales estaban tomando natalizumab en combinación con interferón beta-1a . [8] Después de una revisión de seguridad, el medicamento volvió al mercado en 2006 como monoterapia para la EM bajo un programa de prescripción especial. [8] Hasta mayo de 2011, se habían notificado más de 130 casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva en pacientes con EM, todos en pacientes que habían tomado natalizumab durante más de un año. [8] Si bien ninguno de ellos había tomado el medicamento en combinación con otros tratamientos modificadores de la enfermedad, el uso previo de tratamientos para la EM aumenta el riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva entre tres y cuatro veces. [8] La prevalencia estimada de leucoencefalopatía multifocal progresiva en la EM es de 1,5 casos por cada mil usuarios de natalizumab. [8] Alrededor del 20% de los pacientes con EM y leucoencefalopatía multifocal progresiva mueren, y la mayoría del resto quedan muy discapacitados. [8] Un estudio de caso describe a un paciente con EM que, durante un tratamiento de 4 años con dimetilfumarato , desarrolló leucoencefalopatía multifocal progresiva y murió. [9]
Fingolimod (Gilenya) fue aprobado en 2010 por la FDA para la EM. En 2015, dos usuarios de Gilenya notificaron el primer caso de leucoencefalopatía multifocal progresiva y un caso de "probable leucoencefalopatía multifocal progresiva" que no pudo vincularse con terapias inmunosupresoras previas. Estos nuevos casos ahora se agregan a la hoja de información del medicamento incluida con cada receta (es decir, la "etiqueta del medicamento"). [10]
La leucoencefalopatía multifocal progresiva es una enfermedad desmielinizante en la que la vaina de mielina que recubre los axones de las células nerviosas se destruye gradualmente, lo que perjudica la transmisión de los impulsos nerviosos. Afecta a la sustancia blanca subcortical, particularmente a la de los lóbulos parietal y occipital. La leucoencefalopatía multifocal progresiva destruye los oligodendrocitos y produce inclusiones intranucleares. Es similar a otra enfermedad desmielinizante, la EM, pero progresa mucho más rápidamente. La descomposición de la mielina es proporcional al grado de inmunodepresión. [11]
La leucoencefalopatía multifocal progresiva se diagnostica en un paciente con un curso progresivo de la enfermedad y se encuentra ADN del virus JC en el líquido cefalorraquídeo junto con lesiones consistentes de la sustancia blanca en la resonancia magnética cerebral (MRI); alternativamente, una biopsia cerebral es diagnóstica [1] cuando están presentes la histopatología típica de desmielinización, astrocitos extraños y núcleos oligodendrogliales agrandados, junto con técnicas que muestran la presencia del virus JC. [12]
La evidencia característica de leucoencefalopatía multifocal progresiva en las imágenes de tomografía computarizada del cerebro son lesiones hipodensas multifocales , sin contraste y sin efecto de masa , pero la resonancia magnética es mucho más sensible que la tomografía computarizada. [12] El área más común de afectación es la sustancia blanca cortical de los lóbulos frontal y parieto occipital , pero las lesiones pueden ocurrir en cualquier parte del cerebro, como los ganglios basales , la cápsula externa y las estructuras de la fosa craneal posterior , como el tronco encefálico y cerebelo. [12] Aunque típicamente es multifocal, la leucoencefalopatía multifocal progresiva asociada a natalizumab suele ser monofocal, predominantemente en el lóbulo frontal. [12]
Ningún medicamento inhibe o cura eficazmente la infección por virus sin toxicidad. Por lo tanto, el tratamiento tiene como objetivo revertir la deficiencia inmune para retardar o detener el progreso de la enfermedad. En pacientes inmunosuprimidos, esto significa suspender los medicamentos o utilizar el recambio plasmático para acelerar la eliminación del agente biológico que pone a la persona en riesgo de padecer leucoencefalopatía multifocal progresiva. [1]
En las personas infectadas por el VIH, esto puede significar iniciar una terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA). Los pacientes con SIDA que inician TARGA después de haber sido diagnosticados con leucoencefalopatía multifocal progresiva tienden a tener un tiempo de supervivencia ligeramente mayor que los pacientes que ya estaban tomando TARGA y luego desarrollan leucoencefalopatía multifocal progresiva. [13] Algunos pacientes de SIDA con leucoencefalopatía multifocal progresiva han podido sobrevivir durante varios años con TARGA. [14] Una complicación rara de la TARGA eficaz es el síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria (SIRI), en el que el aumento de la actividad del sistema inmunitario en realidad aumenta el daño causado por la infección por JCV; Aunque el IRIS a menudo se puede controlar con medicamentos, es extremadamente peligroso en la leucoencefalopatía multifocal progresiva. [15]
El cidofovir se estudió como posible tratamiento para la leucoencefalopatía multifocal progresiva [16] y se ha utilizado caso por caso, funcionando en algunos, pero no en otros.
La citarabina (también conocida como ARA-C), un fármaco de quimioterapia utilizado para tratar ciertos cánceres, se ha recetado con carácter experimental a un pequeño número de pacientes con leucoencefalopatía multifocal progresiva sin SIDA y estabilizó la condición neurológica de una minoría de estos pacientes. [17] Un paciente recuperó parte de la función cognitiva perdida como resultado de la leucoencefalopatía multifocal progresiva. [18]
En junio de 2010, apareció el primer informe de caso de un paciente con leucoencefalopatía multifocal progresiva que fue tratado con éxito con el fármaco antipalúdico mefloquina con actividad contra el virus JC. El paciente eliminó el virus y no tuvo mayor deterioro neurológico. [19] Se han publicado dos informes de casos de uso exitoso de interleucina-2 . [20] Se ha informado cierto éxito con la mirtazapina , pero esto no se ha demostrado en ensayos clínicos. [21] Varios medicamentos funcionan contra el virus JC en cultivos celulares , pero no se conoce ninguna terapia probada y efectiva en humanos. [22] Por ejemplo, Brincidofovir (1-O-hexadeciloxipropil-cidofovir /CMX001), disponible como Tembexa, suprime el JCV, [23] pero se ha descubierto que tiene toxicidad en dosis terapéuticas. [24] La infusión de células T de donantes específicas del poliomavirus BK relacionado ha demostrado un posible efecto en el tratamiento de la leucoencefalopatía multifocal progresiva en un pequeño estudio realizado por el grupo de Katy Rezvani, pero necesita más estudios. [25] En diciembre de 2021, Cellevolve anunció que lanzará un ensayo clínico para el tratamiento de la leucoencefalopatía multifocal progresiva utilizando células T específicas del virus BK (VST). [26]
Entre un tercio y la mitad de las personas con leucoencefalopatía multifocal progresiva mueren en los primeros meses después del diagnóstico, según la gravedad de su enfermedad subyacente. Los supervivientes pueden quedar con grados variables de discapacidad neurológica. [1]
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