En biología molecular , los factores de iniciación son proteínas que se unen a la pequeña subunidad del ribosoma durante el inicio de la traducción , una parte de la biosíntesis de proteínas . [1]
Los factores de iniciación pueden interactuar con los represores para ralentizar o prevenir la traducción. Tienen la capacidad de interactuar con activadores para ayudarlos a iniciar o aumentar la velocidad de traducción. En las bacterias , se denominan simplemente IF (es decir, IF1, IF2 e IF3) y en eucariotas se conocen como eIF (es decir, eIF1 , eIF2 , eIF3 ). [1] El inicio de la traducción a veces se describe como un proceso de tres pasos que los factores de inicio ayudan a llevar a cabo. Primero, el ARNt que transporta un aminoácido metionina se une a la subunidad pequeña del ribosoma, luego se une al ARNm y finalmente se une a la subunidad grande del ribosoma. Cada uno de los factores de iniciación que ayudan con este proceso tiene diferentes roles y estructuras. [2]
Los factores de iniciación se dividen en tres grandes grupos por dominios taxonómicos . Hay algunas homologías compartidas (haga clic en los nombres de dominio para ver los factores específicos del dominio): [3]
Muchos dominios estructurales se han conservado a lo largo de la evolución, ya que los factores de iniciación procarióticos comparten estructuras similares con los factores eucariotas. [2] El factor de iniciación procariótico, IF3, ayuda con la especificidad del sitio de inicio, así como con la unión del ARNm. [2] [3] Esto es en comparación con el factor de iniciación eucariota, eIF1, que también realiza estas funciones. La estructura de elF1 es similar al dominio C-terminal de IF3, ya que cada uno de ellos contiene una hoja beta de cinco cadenas contra dos hélices alfa. [2]
Los factores de iniciación procarióticos IF1 e IF2 también son homólogos de los factores de iniciación eucariotas eIF1A y eIF5B . IF1 y eIF1A, ambos con un pliegue OB, se unen al sitio A y ayudan en el ensamblaje de complejos de iniciación en el codón de inicio . IF2 y eIF5B ayudan en la unión de las subunidades ribosómicas pequeñas y grandes. El factor eIF5B también contiene factores de elongación. El dominio IV de eIF5B está estrechamente relacionado con el dominio C-terminal de IF2, ya que ambos constan de un barril beta. El elF5B también contiene un dominio de unión a GTP, que puede cambiar de un GTP activo a un GDP inactivo. Este interruptor ayuda a regular la afinidad del ribosoma por el factor de iniciación. [2]
Un factor de iniciación eucariota eIF3 juega un papel importante en la iniciación de la traducción. Tiene una estructura compleja, compuesta por 13 subunidades. Ayuda a crear el complejo de preiniciación 43S , compuesto por la pequeña subunidad 40S unida a otros factores de iniciación. También ayuda a crear el complejo de preiniciación 48S, formado por el complejo 43S con el ARNm. El factor eIF3 también se puede utilizar después de la traducción para separar el complejo ribosomal y mantener separadas las subunidades pequeñas y grandes. El factor de iniciación interactúa con los factores eIF1 y eIF5 utilizados para escanear y seleccionar los codones de inicio. Esto puede crear cambios en la selección de los factores, uniéndose a diferentes codones. [8]
Otro importante factor de iniciación eucariota, eIF2 , une el ARNt que contiene metionina al sitio P del ribosoma pequeño. El sitio P es donde el ARNt que transporta un aminoácido forma un enlace peptídico con los aminoácidos entrantes y transporta la cadena peptídica. El factor consta de una subunidad alfa, beta y gamma. La subunidad gamma eIF2 se caracteriza por un dominio de unión a GTP y pliegues en barril beta. Se une al ARNt a través de GTP. Una vez que el factor de iniciación ayuda a que el ARNt se una, el GTP se hidroliza y se libera el eIF2. La subunidad beta eIF2 se identifica por su dedo de Zn. La subunidad alfa de eIF2 se caracteriza por un dominio OB-fold y dos cadenas beta. Esta subunidad ayuda a regular la traducción, ya que se fosforila para inhibir la síntesis de proteínas. [2]
El complejo eIF4F admite el proceso de iniciación de traducción dependiente de límite y está compuesto por los factores de iniciación eIF4A , eIF4E y eIF4G . El extremo de la tapa del ARNm, que es el extremo 5', se lleva al complejo donde el complejo ribosomal 43S puede unirse y explorar el ARNm en busca del codón de inicio. Durante este proceso, la subunidad ribosómica 60S se une y se forma el gran complejo ribosómico 80S. El eIF4G desempeña un papel importante, ya que interactúa con la proteína de unión a poliA, atrayendo el ARNm. Luego, el eIF4E se une a la tapa del ARNm y la subunidad ribosomal pequeña se une al eIF4G para comenzar el proceso de creación del complejo ribosomal 80S. El eIF4A trabaja para que este proceso sea más exitoso, ya que es una helicasa de caja DEAD. Permite desenrollar las regiones no traducidas del ARNm para permitir la unión y el escaneo ribosomal. [9]
En las células cancerosas, los factores de iniciación ayudan en la transformación celular y el desarrollo de tumores. La supervivencia y el crecimiento del cáncer está directamente relacionado con la modificación de los factores de iniciación y se utiliza como objetivo de los productos farmacéuticos. Las células necesitan más energía cuando son cancerosas y obtienen esta energía de las proteínas. La sobreexpresión de factores de iniciación se correlaciona con los cánceres, ya que aumentan la síntesis de proteínas necesarias en los cánceres. Algunos factores de iniciación, como eIF4E, son importantes en la síntesis de proteínas específicas necesarias para la proliferación y supervivencia del cáncer. [10] La selección cuidadosa de proteínas garantiza que se sinteticen proteínas que normalmente tienen una traducción limitada y que solo son necesarias para el crecimiento de las células cancerosas. Esto incluye proteínas involucradas en el crecimiento, la malignidad y la angiogénesis. [8] El factor eIF4E, junto con eIF4A y eIF4G, también desempeñan un papel en la transición de células cancerosas benignas a metastásicas . [10]
El factor de iniciación más grande, eIF3 , es otro factor de iniciación importante en los cánceres humanos. Debido a su papel en la creación del complejo de preiniciación 43S , ayuda a unir la subunidad ribosómica al ARNm. El factor de iniciación se ha relacionado con el cáncer mediante una sobreexpresión. Por ejemplo, una de las trece proteínas eIF3, eIF3c, interactúa con las proteínas utilizadas en la supresión de tumores y las reprime. Se ha demostrado que la expresión limitada de ciertas proteínas eIF3, como eIF3a y eIF3d, disminuye el crecimiento vigoroso de las células cancerosas. [10] La sobreexpresión de eIF3a se ha relacionado con los cánceres de mama, pulmón, cuello uterino, esófago, estómago y colon. Prevalece durante las primeras etapas de la oncogénesis y probablemente traduce selectivamente las proteínas necesarias para la proliferación celular. [8] Cuando se suprime eIF3a, se ha demostrado que disminuye la malignidad del cáncer de mama y de pulmón, probablemente debido a su papel en el crecimiento tumoral. [10]