Un tulipán rojo que muestra un pétalo parcialmente amarillo debido a una mutación somática en una célula que formó ese pétalo.
Las mutaciones pueden producir o no cambios detectables en las características observables ( fenotipo ) de un organismo. Las mutaciones desempeñan un papel en los procesos biológicos normales y anormales, entre ellos: la evolución , el cáncer y el desarrollo del sistema inmunológico , incluida la diversidad de uniones . La mutación es la fuente última de toda variación genética , ya que proporciona la materia prima sobre la que pueden actuar fuerzas evolutivas como la selección natural .
Las mutaciones pueden producir muchos tipos diferentes de cambios en las secuencias. Las mutaciones en los genes pueden no tener ningún efecto, alterar el producto de un gen o impedir que el gen funcione correctamente o por completo. Las mutaciones también pueden ocurrir en regiones no génicas . Un estudio de 2007 sobre las variaciones genéticas entre diferentes especies de Drosophila sugirió que, si una mutación cambia una proteína producida por un gen, es probable que el resultado sea perjudicial, con un estimado del 70% de polimorfismos de aminoácidos que tienen efectos dañinos y el resto siendo neutral o marginalmente beneficioso. [8]
La mutación y el daño del ADN son los dos tipos principales de errores que ocurren en el ADN, pero son fundamentalmente diferentes. El daño del ADN es una alteración física en la estructura del ADN, como una rotura de cadena simple o doble, un residuo de guanosina modificado en el ADN como 8-hidroxidesoxiguanosina , o un aducto de hidrocarburo aromático policíclico . Los daños del ADN pueden ser reconocidos por enzimas y, por lo tanto, pueden repararse correctamente utilizando la cadena complementaria no dañada en el ADN como plantilla o una secuencia no dañada en un cromosoma homólogo si está disponible. Si el daño del ADN permanece en una célula, se puede prevenir la transcripción de un gen y, por lo tanto, también se puede bloquear la traducción a una proteína. La replicación del ADN también puede bloquearse y/o la célula puede morir. A diferencia de un daño del ADN, una mutación es una alteración de la secuencia de bases del ADN. Por lo general, una mutación no puede ser reconocida por enzimas una vez que el cambio de base está presente en ambas cadenas de ADN y, por lo tanto, una mutación normalmente no se repara. A nivel celular, las mutaciones pueden alterar la función y la regulación de las proteínas. A diferencia de los daños en el ADN, las mutaciones se replican cuando la célula se replica. A nivel de poblaciones celulares, la frecuencia de las mutaciones en las células aumentará o disminuirá según los efectos de las mutaciones en la capacidad de la célula para sobrevivir y reproducirse. Aunque son claramente diferentes entre sí, los daños en el ADN y las mutaciones están relacionados porque los daños en el ADN a menudo causan errores en la síntesis del ADN durante la replicación o la reparación y estos errores son una fuente importante de mutaciones. [9]
Descripción general
Las mutaciones pueden implicar la duplicación de grandes secciones de ADN, generalmente a través de la recombinación genética . [10] Estas duplicaciones son una fuente importante de materia prima para la evolución de nuevos genes, con decenas a cientos de genes duplicados en los genomas animales cada millón de años. [11] La mayoría de los genes pertenecen a familias de genes más grandes de ascendencia compartida, detectables por su homología de secuencia . [12] Los genes nuevos se producen por varios métodos, comúnmente a través de la duplicación y mutación de un gen ancestral, o recombinando partes de diferentes genes para formar nuevas combinaciones con nuevas funciones. [13] [14]
Aquí, los dominios proteicos actúan como módulos, cada uno con una función particular e independiente, que pueden mezclarse para producir genes que codifican nuevas proteínas con propiedades novedosas. [15] Por ejemplo, el ojo humano utiliza cuatro genes para crear estructuras que detectan la luz: tres para las células cónicas o la visión del color y uno para las células bastón o la visión nocturna; los cuatro surgieron de un único gen ancestral. [16] Otra ventaja de duplicar un gen (o incluso un genoma completo) es que esto aumenta la redundancia de ingeniería ; esto permite que un gen del par adquiera una nueva función mientras que la otra copia realiza la función original. [17] [18] Otros tipos de mutación ocasionalmente crean nuevos genes a partir de ADN previamente no codificante . [19] [20]
Los cambios en el número de cromosomas pueden implicar mutaciones aún mayores, en las que segmentos del ADN dentro de los cromosomas se rompen y luego se reorganizan. Por ejemplo, en los homínidos , dos cromosomas se fusionaron para producir el cromosoma humano 2 ; esta fusión no ocurrió en el linaje de los otros simios , y conservan estos cromosomas separados. [21] En la evolución, el papel más importante de tales reordenamientos cromosómicos puede ser acelerar la divergencia de una población en nuevas especies al hacer que las poblaciones tengan menos probabilidades de cruzarse, preservando así las diferencias genéticas entre estas poblaciones. [22]
Las secuencias de ADN que pueden moverse por el genoma, como los transposones , constituyen una fracción importante del material genético de plantas y animales, y pueden haber sido importantes en la evolución de los genomas. [23] Por ejemplo, más de un millón de copias de la secuencia Alu están presentes en el genoma humano , y estas secuencias ahora han sido reclutadas para realizar funciones como la regulación de la expresión genética . [24] Otro efecto de estas secuencias de ADN móviles es que cuando se mueven dentro de un genoma, pueden mutar o eliminar genes existentes y, por lo tanto, producir diversidad genética. [6]
Las mutaciones no letales se acumulan dentro del acervo genético y aumentan la cantidad de variación genética. [25] La abundancia de algunos cambios genéticos dentro del acervo genético puede reducirse mediante la selección natural , mientras que otras mutaciones "más favorables" pueden acumularse y dar lugar a cambios adaptativos.
Por ejemplo, una mariposa puede producir crías con nuevas mutaciones. La mayoría de estas mutaciones no tendrán ningún efecto; pero se podría cambiar el color de una de las crías de la mariposa, lo que dificultaría (o facilitaría) que los depredadores la vieran. Si este cambio de color es ventajoso, las posibilidades de que esta mariposa sobreviva y produzca su propia descendencia son un poco mejores y, con el tiempo, la cantidad de mariposas con esta mutación puede constituir un porcentaje mayor de la población. [ cita requerida ]
Las mutaciones neutrales se definen como mutaciones cuyos efectos no influyen en la aptitud de un individuo. Estas pueden aumentar en frecuencia con el tiempo debido a la deriva genética . Se cree que la gran mayoría de las mutaciones no tienen un efecto significativo en la aptitud de un organismo. [26] [27] Además, los mecanismos de reparación del ADN pueden reparar la mayoría de los cambios antes de que se conviertan en mutaciones permanentes, y muchos organismos tienen mecanismos, como las vías apoptóticas , para eliminar células somáticas que de otro modo estarían mutadas de forma permanente . [28]
Las mutaciones beneficiosas pueden mejorar el éxito reproductivo. [29] [30]
Causas
Cuatro clases de mutaciones son (1)mutaciones espontáneas (degradación molecular), (2) mutaciones debidas a la elusión de la replicación propensa a errores de los daños naturales del ADN (también llamada síntesis por translesión propensa a errores), (3) errores introducidos durante la reparación del ADN y (4) mutaciones inducidas causadas por mutágenos . Los científicos también pueden introducir deliberadamente secuencias mutantes a través de la manipulación del ADN con el fin de realizar experimentos científicos. [ cita requerida ]
Un estudio de 2017 afirmó que el 66% de las mutaciones que causan cáncer son aleatorias, el 29% se deben al medio ambiente (la población estudiada abarcó 69 países) y el 5% son hereditarias. [31]
Los humanos transmiten en promedio 60 nuevas mutaciones a sus hijos, pero los padres transmiten más mutaciones dependiendo de su edad y cada año se suman dos nuevas mutaciones a un hijo. [32]
Mutación espontánea
Las mutaciones espontáneas ocurren con una probabilidad distinta de cero incluso en una célula sana y no contaminada. Se estima que el daño oxidativo del ADN que se produce de forma natural ocurre 10.000 veces por célula por día en humanos y 100.000 veces por célula por día en ratas . [33] Las mutaciones espontáneas se pueden caracterizar por el cambio específico: [34]
Desaminación : la hidrólisis cambia una base normal a una base atípica que contiene un grupo ceto en lugar del grupo amino original . Algunos ejemplos incluyen C → U y A → HX ( hipoxantina ), que se puede corregir mediante mecanismos de reparación del ADN; y 5MeC ( 5-metilcitosina ) → T, que es menos probable que se detecte como una mutación porque la timina es una base de ADN normal.
Desplazamiento de la cadena : desnaturalización de la nueva cadena a partir de la plantilla durante la replicación, seguida de una renaturalización en un lugar diferente ("desplazamiento"). Esto puede provocar inserciones o deleciones.
Omisión de replicación propensa a errores
Cada vez hay más pruebas de que la mayoría de las mutaciones que surgen espontáneamente se deben a una replicación propensa a errores ( síntesis por translesión ) después de un daño en el ADN en la cadena molde. En ratones , la mayoría de las mutaciones son causadas por la síntesis por translesión. [37] Asimismo, en levadura , Kunz et al. [38] encontraron que más del 60% de las sustituciones y deleciones espontáneas de un solo par de bases fueron causadas por la síntesis por translesión.
Errores introducidos durante la reparación del ADN
Aunque las roturas de doble cadena que se producen de forma natural se producen con una frecuencia relativamente baja en el ADN, su reparación suele provocar mutaciones. La unión de extremos no homólogos (NHEJ) es una vía importante para reparar las roturas de doble cadena. La NHEJ implica la eliminación de unos pocos nucleótidos para permitir una alineación algo inexacta de los dos extremos para volver a unirlos, seguida de la adición de nucleótidos para rellenar los huecos. Como consecuencia, la NHEJ a menudo introduce mutaciones. [39]
Agentes alquilantes (por ejemplo, N -etil- N -nitrosourea (ENU). Estos agentes pueden mutar tanto el ADN replicante como el no replicante. Por el contrario, un análogo de base puede mutar el ADN solo cuando el análogo se incorpora en la replicación del ADN. Cada una de estas clases de mutágenos químicos tiene ciertos efectos que luego conducen a transiciones , transversiones o deleciones.
El ácido nitroso convierte los grupos amina en A y C en grupos diazo , alterando sus patrones de enlaces de hidrógeno, lo que conduce a un apareamiento de bases incorrecto durante la replicación.
Radiación
Luz ultravioleta (UV) (incluida la radiación no ionizante ). Dos bases de nucleótidos en el ADN, la citosina y la timina, son las más vulnerables a la radiación que puede cambiar sus propiedades. La luz ultravioleta puede inducir a que las bases de pirimidina adyacentes en una cadena de ADN se unan covalentemente para formar un dímero de pirimidina . La radiación ultravioleta, en particular la UVA de onda más larga, también puede causar daño oxidativo al ADN . [42]
Radiación ionizante . La exposición a la radiación ionizante, como la radiación gamma , puede provocar mutaciones que pueden derivar en cáncer o muerte.
Mientras que en épocas anteriores se suponía que las mutaciones se producían por casualidad o eran inducidas por mutágenos, se han descubierto mecanismos moleculares de mutación en bacterias y en todo el árbol de la vida. Como afirma S. Rosenberg, "Estos mecanismos revelan un panorama de mutagénesis altamente regulada, regulada al alza temporalmente por respuestas al estrés y activada cuando las células/organismos están mal adaptados a sus entornos (cuando están estresados), acelerando potencialmente la adaptación". [43] Dado que son mecanismos mutagénicos autoinducidos que aumentan la tasa de adaptación de los organismos, a veces se los ha denominado mecanismos de mutagénesis adaptativa e incluyen la respuesta SOS en bacterias, [44] la recombinación intracromosómica ectópica [45] y otros eventos cromosómicos como las duplicaciones. [43]
Clasificación de tipos
Por efecto sobre la estructura
Cinco tipos de mutaciones cromosómicasTipos de mutaciones a pequeña escala
La secuencia de un gen puede alterarse de varias maneras. [46] Las mutaciones genéticas tienen distintos efectos sobre la salud según dónde se produzcan y si alteran la función de proteínas esenciales. Las mutaciones en la estructura de los genes pueden clasificarse en varios tipos. [ cita requerida ]
Mutaciones a gran escala
Las mutaciones a gran escala en la estructura cromosómica incluyen:
Amplificaciones (o duplicaciones de genes ) o repetición de un segmento cromosómico o presencia de un trozo extra de un cromosoma, un trozo roto de un cromosoma puede unirse a un cromosoma homólogo o no homólogo, de modo que algunos de los genes están presentes en más de dos dosis, lo que lleva a múltiples copias de todas las regiones cromosómicas, aumentando la dosis de los genes ubicados dentro de ellas.
Poliploidía , duplicación de conjuntos enteros de cromosomas, que potencialmente da como resultado una población reproductora separada y especiación .
Eliminaciones de grandes regiones cromosómicas, que conducen a la pérdida de genes dentro de esas regiones.
Mutaciones cuyo efecto es yuxtaponer fragmentos de ADN previamente separados, uniendo potencialmente genes separados para formar genes de fusión funcionalmente distintos (por ejemplo, bcr-abl ).
Los cambios a gran escala en la estructura de los cromosomas, denominados reordenamientos cromosómicos , pueden provocar una disminución de la aptitud, pero también la especiación en poblaciones aisladas y endogámicas. Entre ellos se incluyen los siguientes:
Deleciones intersticiales: una deleción intracromosómica que elimina un segmento de ADN de un solo cromosoma, con lo que se oponen genes previamente distantes. Por ejemplo, se descubrió que las células aisladas de un astrocitoma humano , un tipo de tumor cerebral, tenían una deleción cromosómica que eliminaba secuencias entre el gen Fused in Glioblastoma (FIG) y el receptor de tirosina quinasa (ROS), lo que produce una proteína de fusión (FIG-ROS). La proteína de fusión FIG-ROS anormal tiene una actividad quinasa constitutivamente activa que causa una transformación oncogénica (una transformación de células normales a células cancerosas).
Pérdida de heterocigosidad : pérdida de un alelo , ya sea por una deleción o por un evento de recombinación genética, en un organismo que previamente tenía dos alelos diferentes.
Mutaciones a pequeña escala
Las mutaciones a pequeña escala afectan a un gen en uno o unos pocos nucleótidos. (Si solo se ve afectado un único nucleótido, se denominan mutaciones puntuales ). Las mutaciones a pequeña escala incluyen:
Las deleciones eliminan uno o más nucleótidos del ADN. Al igual que las inserciones, estas mutaciones pueden alterar el marco de lectura del gen. En general, son irreversibles: aunque en teoría se podría restaurar exactamente la misma secuencia mediante una inserción, es muy poco probable que existan elementos transponibles capaces de revertir una deleción muy corta (digamos, 1 o 2 bases) en cualquier ubicación o no existen en absoluto.
Las mutaciones por sustitución , a menudo causadas por sustancias químicas o por un mal funcionamiento de la replicación del ADN, intercambian un único nucleótido por otro. [47] Estos cambios se clasifican como transiciones o transversiones. [48] La más común es la transición que intercambia una purina por una purina (A ↔ G) o una pirimidina por una pirimidina (C ↔ T). Una transición puede ser causada por ácido nitroso, un apareamiento incorrecto de bases o análogos de bases mutagénicos como BrdU. Menos común es una transversión, que intercambia una purina por una pirimidina o una pirimidina por una purina (C/T ↔ A/G). Un ejemplo de transversión es la conversión de adenina (A) en una citosina (C). Las mutaciones puntuales son modificaciones de pares de bases individuales de ADN u otros pares de bases pequeños dentro de un gen. Una mutación puntual puede revertirse mediante otra mutación puntual, en la que el nucleótido vuelve a su estado original (reversión verdadera) o mediante una reversión en el segundo sitio (una mutación complementaria en otro lugar que da como resultado la recuperación de la funcionalidad del gen). Como se analiza a continuación, las mutaciones puntuales que se producen dentro de la región codificante de proteínas de un gen pueden clasificarse como sustituciones sinónimas o no sinónimas , las últimas de las cuales a su vez pueden dividirse en mutaciones sin sentido o mutaciones sin sentido .
El efecto de una mutación en la secuencia de proteínas depende en parte de dónde ocurre en el genoma, especialmente si es en una región codificante o no codificante . Las mutaciones en las secuencias reguladoras no codificantes de un gen, como los promotores, potenciadores y silenciadores, pueden alterar los niveles de expresión génica, pero es menos probable que alteren la secuencia de la proteína. Las mutaciones dentro de los intrones y en regiones sin función biológica conocida (por ejemplo, pseudogenes , retrotransposones ) son generalmente neutrales y no tienen efecto sobre el fenotipo, aunque las mutaciones de intrones podrían alterar el producto proteico si afectan el empalme del ARNm.
Las mutaciones que ocurren en regiones codificantes del genoma tienen más probabilidades de alterar el producto proteico y pueden clasificarse por su efecto en la secuencia de aminoácidos:
Una mutación por desplazamiento del marco de lectura es causada por la inserción o deleción de un número de nucleótidos que no es divisible por tres de una secuencia de ADN. Debido a la naturaleza triplete de la expresión génica por codones, la inserción o deleción puede alterar el marco de lectura, o la agrupación de los codones, lo que resulta en una traducción completamente diferente de la original. [50] Cuanto antes en la secuencia se produzca la deleción o inserción, más alterada será la proteína producida. (Por ejemplo, el código CCU GAC UAC CUA codifica los aminoácidos prolina, ácido aspártico, tirosina y leucina. Si se eliminara la U en CCU, la secuencia resultante sería CCG ACU ACC UAx, que en su lugar codificaría prolina, treonina, treonina y parte de otro aminoácido o quizás un codón de terminación (donde la x representa el siguiente nucleótido).) Por el contrario, cualquier inserción o deleción que sea divisible por tres se denomina mutación en marco de lectura .
Una mutación por sustitución puntual produce un cambio en un solo nucleótido y puede ser sinónima o no sinónima.
Una sustitución sinónima reemplaza un codón por otro codón que codifica para el mismo aminoácido, de modo que la secuencia de aminoácidos producida no se modifica. Las mutaciones sinónimas ocurren debido a la naturaleza degenerada del código genético . Si esta mutación no produce ningún efecto fenotípico, se denomina silenciosa , pero no todas las sustituciones sinónimas son silenciosas. (También puede haber mutaciones silenciosas en nucleótidos fuera de las regiones codificantes, como los intrones, porque la secuencia exacta de nucleótidos no es tan crucial como en las regiones codificantes, pero estas no se consideran sustituciones sinónimas).
Una sustitución no sinónima reemplaza un codón por otro codón que codifica un aminoácido diferente, de modo que se modifica la secuencia de aminoácidos producida. Las sustituciones no sinónimas se pueden clasificar como mutaciones sin sentido o mutaciones sin sentido:
Una mutación sin sentido cambia un nucleótido para causar la sustitución de un aminoácido diferente. Esto a su vez puede hacer que la proteína resultante no sea funcional. Tales mutaciones son responsables de enfermedades como la epidermólisis ampollosa , la anemia de células falciformes y la esclerosis lateral amiotrófica mediada por SOD1 . [51] Por otro lado, si se produce una mutación sin sentido en un codón de aminoácido que da como resultado el uso de un aminoácido diferente, pero químicamente similar, a veces se produce poco o ningún cambio en la proteína. Por ejemplo, un cambio de AAA a AGA codificará arginina , una molécula químicamente similar a la lisina deseada . En este último caso, la mutación tendrá poco o ningún efecto en el fenotipo y, por lo tanto, será neutral .
Una mutación sin sentido es una mutación puntual en una secuencia de ADN que da como resultado un codón de terminación prematuro o un codón sin sentido en el ARNm transcrito y, posiblemente, un producto proteico truncado y, a menudo, no funcional. Este tipo de mutación se ha relacionado con diferentes enfermedades, como la hiperplasia suprarrenal congénita . (Véase Codón de terminación ).
Por efecto sobre la función
Una mutación se convierte en una mutación por efecto sobre la función cuando la exactitud de las funciones entre una proteína mutada y su interactor directo sufre un cambio. Los interactores pueden ser otras proteínas, moléculas, ácidos nucleicos, etc. Hay muchas mutaciones que caen dentro de la categoría de mutaciones por efecto sobre la función, pero dependiendo de la especificidad del cambio se producirán las mutaciones que se enumeran a continuación. [52]
Las mutaciones con pérdida de función, también llamadas mutaciones inactivantes, dan como resultado que el producto génico tenga menos o ninguna función (estando parcial o totalmente inactivado). Cuando el alelo tiene una pérdida completa de función ( alelo nulo ), a menudo se le llama mutación amorfa o amorfa en el esquema de morfos de Muller . Los fenotipos asociados con tales mutaciones son más a menudo recesivos . Las excepciones son cuando el organismo es haploide , o cuando la dosis reducida de un producto génico normal no es suficiente para un fenotipo normal (esto se llama haploinsuficiencia ). Una enfermedad causada por una mutación con pérdida de función es el síndrome de Gitelman y la fibrosis quística. [53]
Las mutaciones de ganancia de función, también llamadas mutaciones activadoras, modifican el producto génico de forma que su efecto se hace más fuerte (activación mejorada) o incluso es reemplazado por una función diferente y anormal. Cuando se crea el nuevo alelo, un heterocigoto que contiene el alelo recién creado así como el original expresará el nuevo alelo; genéticamente, esto define las mutaciones como fenotipos dominantes . Varias de las morfosis de Muller corresponden a la ganancia de función, incluyendo la hipermorfosis (expresión génica aumentada) y la neomorfosis (función novedosa).
Las mutaciones dominantes negativas (también llamadas mutaciones antimórficas) tienen un producto génico alterado que actúa de forma antagónica al alelo de tipo salvaje. Estas mutaciones suelen dar lugar a una función molecular alterada (a menudo inactiva) y se caracterizan por un fenotipo dominante o semidominante . En los seres humanos, las mutaciones dominantes negativas se han implicado en el cáncer (p. ej., mutaciones en los genes p53 , ATM , CEBPA y PPARgamma ). El síndrome de Marfan es causado por mutaciones en el gen FBN1 , ubicado en el cromosoma 15 , que codifica la fibrilina-1, un componente de glucoproteína de la matriz extracelular . El síndrome de Marfan también es un ejemplo de mutación dominante negativa y haploinsuficiencia.
Las mutaciones letales provocan una muerte rápida del organismo cuando se producen durante el desarrollo y provocan reducciones significativas de la esperanza de vida de los organismos desarrollados. Un ejemplo de una enfermedad causada por una mutación letal dominante es la enfermedad de Huntington .
Las mutaciones nulas, también conocidas como mutaciones amorfas, son una forma de mutaciones de pérdida de función que inhiben por completo la función del gen. La mutación conduce a una pérdida completa de funcionamiento a nivel fenotípico, lo que también hace que no se forme ningún producto génico. El eccema atópico y el síndrome de dermatitis son enfermedades comunes causadas por una mutación nula del gen que activa la filagrina.
Las mutaciones supresoras son un tipo de mutación que hace que la mutación doble parezca normal. En las mutaciones supresoras, la actividad fenotípica de una mutación diferente se suprime por completo, lo que hace que la mutación doble parezca normal. Hay dos tipos de mutaciones supresoras: las mutaciones supresoras intragénicas y las extragénicas. Las mutaciones intragénicas ocurren en el gen donde ocurre la primera mutación, mientras que las mutaciones extragénicas ocurren en el gen que interactúa con el producto de la primera mutación. Una enfermedad común que resulta de este tipo de mutación es la enfermedad de Alzheimer . [54]
Las mutaciones neomórficas son parte de las mutaciones de ganancia de función y se caracterizan por el control de la síntesis de nuevos productos proteicos. El gen recién sintetizado normalmente contiene una expresión génica o una función molecular novedosas. El resultado de la mutación neomórfica es que el gen en el que se produce la mutación presenta un cambio completo de función. [55]
Una mutación inversa o reversión es una mutación puntual que restaura la secuencia original y, por lo tanto, el fenotipo original. [56]
Por efecto sobre la aptitud (mutaciones dañinas, beneficiosas, neutrales)
En genética , a veces es útil clasificar las mutaciones comoperjudicial o beneficioso(oneutral):
Un dañino, oLas mutaciones perjudiciales reducen la aptitud del organismo. Muchas mutaciones en genes esenciales , pero no todas , son dañinas (si una mutación no cambia la secuencia de aminoácidos en una proteína esencial, es inofensiva en la mayoría de los casos).
Una mutación beneficiosa o ventajosa aumenta la aptitud del organismo. Algunos ejemplos son las mutaciones que provocan resistencia a los antibióticos en las bacterias (que son beneficiosas para las bacterias, pero por lo general no para los humanos).
Una mutación neutra no tiene ningún efecto perjudicial ni beneficioso sobre el organismo. Dichas mutaciones se producen a un ritmo constante, formando la base del reloj molecular . En la teoría neutra de la evolución molecular , las mutaciones neutras proporcionan la deriva genética como base para la mayor parte de la variación a nivel molecular. En los animales o las plantas, la mayoría de las mutaciones son neutras, dado que la gran mayoría de sus genomas no son codificantes o consisten en secuencias repetitivas que no tienen una función obvia (" ADN basura "). [57]
Los análisis de mutagénesis cuantitativa a gran escala , en los que se prueban miles de millones de mutaciones, invariablemente encuentran que una fracción mayor de mutaciones tiene efectos dañinos pero siempre devuelve también una cantidad de mutaciones beneficiosas. Por ejemplo, en un análisis de todas las deleciones de genes en E. coli , el 80% de las mutaciones fueron negativas, pero el 20% fueron positivas, aunque muchas tuvieron un efecto muy pequeño en el crecimiento (dependiendo de la condición). [58] Las deleciones de genes implican la eliminación de genes completos, de modo que las mutaciones puntuales casi siempre tienen un efecto mucho menor. En un análisis similar en Streptococcus pneumoniae , pero esta vez con inserciones de transposones , el 76% de los mutantes de inserción se clasificaron como neutrales, el 16% tuvo una aptitud significativamente reducida, pero el 6% fueron ventajosos. [59]
Esta clasificación es obviamente relativa y algo artificial: una mutación dañina puede convertirse rápidamente en una mutación beneficiosa cuando cambian las condiciones. Además, existe un gradiente de dañina/beneficiosa a neutral, ya que muchas mutaciones pueden tener efectos pequeños y en su mayoría despreciables pero bajo ciertas condiciones se volverán relevantes. Además, muchos rasgos están determinados por cientos de genes (o loci), de modo que cada locus tiene solo un efecto menor. Por ejemplo, la altura humana está determinada por cientos de variantes genéticas ("mutaciones") pero cada una de ellas tiene un efecto muy menor en la altura, [60] aparte del impacto de la nutrición . La altura (o el tamaño) en sí puede ser más o menos beneficiosa como lo demuestra la enorme variedad de tamaños en los grupos de animales o plantas.
Distribución de los efectos de aptitud física (DFE)
Se han hecho intentos para inferir la distribución de los efectos de aptitud (DFE) utilizando experimentos de mutagénesis y modelos teóricos aplicados a datos de secuencias moleculares. DFE, como se utiliza para determinar la abundancia relativa de diferentes tipos de mutaciones (es decir, fuertemente perjudiciales, casi neutrales o ventajosas), es relevante para muchas preguntas evolutivas, como el mantenimiento de la variación genética , [61] la tasa de descomposición genómica , [62] el mantenimiento de la reproducción sexual cruzada en oposición a la endogamia [63] y la evolución del sexo y la recombinación genética . [64] DFE también se puede rastrear rastreando la asimetría de la distribución de mutaciones con efectos supuestamente graves en comparación con la distribución de mutaciones con efecto supuestamente leve o ausente. [65] En resumen, el DFE juega un papel importante en la predicción de la dinámica evolutiva . [66] [67] Se han utilizado una variedad de enfoques para estudiar el DFE, incluidos métodos teóricos, experimentales y analíticos.
Experimento de mutagénesis: el método directo para investigar la DFE es inducir mutaciones y luego medir los efectos de la aptitud mutacional, lo que ya se ha hecho en virus, bacterias , levaduras y Drosophila . Por ejemplo, la mayoría de los estudios de la DFE en virus utilizaron mutagénesis dirigida al sitio para crear mutaciones puntuales y medir la aptitud relativa de cada mutante. [68] [69] [ 70] [71] En Escherichia coli , un estudio utilizó mutagénesis de transposones para medir directamente la aptitud de una inserción aleatoria de un derivado de Tn10 . [72] En levadura, se ha desarrollado un enfoque combinado de mutagénesis y secuenciación profunda para generar bibliotecas de mutantes sistemáticas de alta calidad y medir la aptitud en alto rendimiento. [73] Sin embargo, dado que muchas mutaciones tienen efectos demasiado pequeños para ser detectados [74] y que los experimentos de mutagénesis pueden detectar solo mutaciones de efecto moderadamente grande; el análisis de la secuencia de ADN puede proporcionar información valiosa sobre estas mutaciones.
Distribución de los efectos de aptitud (DFE) de las mutaciones en el virus de la estomatitis vesicular . En este experimento, se introdujeron mutaciones aleatorias en el virus mediante mutagénesis dirigida al sitio y se comparó la aptitud de cada mutante con el tipo ancestral. Una aptitud de cero, menos de uno, uno, más de uno, respectivamente, indica que las mutaciones son letales, perjudiciales, neutrales y ventajosas. [68]
Esta figura muestra una versión simplificada de mutaciones de pérdida de función, cambio de función, ganancia de función y conservación de función.Análisis de secuencias moleculares: con el rápido desarrollo de la tecnología de secuenciación de ADN , se dispone de una enorme cantidad de datos de secuencias de ADN y se obtendrán aún más en el futuro. Se han desarrollado varios métodos para inferir la DFE a partir de datos de secuencias de ADN. [75] [76] [77] [78] Al examinar las diferencias de secuencias de ADN dentro y entre especies, podemos inferir varias características de la DFE para mutaciones neutrales, perjudiciales y ventajosas. [25] Para ser más específicos, el enfoque de análisis de secuencias de ADN nos permite estimar los efectos de las mutaciones con efectos muy pequeños, que son difícilmente detectables a través de experimentos de mutagénesis.
Uno de los primeros estudios teóricos de la distribución de los efectos de la aptitud fue realizado por Motoo Kimura , un influyente genetista teórico de poblaciones . Su teoría neutral de la evolución molecular propone que la mayoría de las mutaciones nuevas serán altamente perjudiciales, con una pequeña fracción siendo neutral. [26] [79] Una propuesta posterior de Hiroshi Akashi propuso un modelo bimodal para el DFE, con modos centrados alrededor de mutaciones altamente perjudiciales y neutrales. [80] Ambas teorías coinciden en que la gran mayoría de las mutaciones nuevas son neutrales o perjudiciales y que las mutaciones ventajosas son raras, lo que ha sido respaldado por resultados experimentales. Un ejemplo es un estudio realizado sobre el DFE de mutaciones aleatorias en el virus de la estomatitis vesicular . [68] De todas las mutaciones, el 39,6% fueron letales, el 31,2% fueron perjudiciales no letales y el 27,1% fueron neutrales. Otro ejemplo proviene de un experimento de mutagénesis de alto rendimiento con levadura. [73] En este experimento se demostró que el DFE general es bimodal, con un grupo de mutaciones neutrales y una amplia distribución de mutaciones deletéreas.
Aunque relativamente pocas mutaciones son ventajosas, aquellas que lo son juegan un papel importante en los cambios evolutivos. [81] Al igual que las mutaciones neutrales, las mutaciones ventajosas débilmente seleccionadas pueden perderse debido a la deriva genética aleatoria, pero las mutaciones ventajosas fuertemente seleccionadas tienen más probabilidades de ser fijas. Conocer el DFE de las mutaciones ventajosas puede llevar a una mayor capacidad para predecir la dinámica evolutiva. John H. Gillespie [82] y H. Allen Orr han realizado trabajos teóricos sobre el DFE para mutaciones ventajosas . [83] Propusieron que la distribución de las mutaciones ventajosas debería ser exponencial bajo una amplia gama de condiciones, lo que, en general, ha sido respaldado por estudios experimentales, al menos para mutaciones ventajosas fuertemente seleccionadas. [84] [85] [86]
En general, se acepta que la mayoría de las mutaciones son neutrales o deletéreas, siendo raras las mutaciones ventajosas; sin embargo, la proporción de tipos de mutaciones varía entre especies. Esto indica dos puntos importantes: primero, es probable que la proporción de mutaciones efectivamente neutrales varíe entre especies, como resultado de la dependencia del tamaño efectivo de la población ; segundo, el efecto promedio de las mutaciones deletéreas varía drásticamente entre especies. [25] Además, el DFE también difiere entre regiones codificantes y regiones no codificantes , y el DFE del ADN no codificante contiene mutaciones seleccionadas más débilmente. [25]
Por herencia
Una mutación ha provocado que esta planta de rosa musgosa produzca flores de diferentes colores. Se trata de una mutación somática que también puede transmitirse por la línea germinal .
En los organismos multicelulares con células reproductivas dedicadas , las mutaciones se pueden subdividir en mutaciones de la línea germinal , que pueden transmitirse a los descendientes a través de sus células reproductivas, y mutaciones somáticas (también llamadas mutaciones adquiridas), [87] que involucran células fuera del grupo reproductivo dedicado y que generalmente no se transmiten a los descendientes.
Los organismos diploides (por ejemplo, los humanos) contienen dos copias de cada gen: un alelo paterno y otro materno. Según la presencia de mutaciones en cada cromosoma, podemos clasificar las mutaciones en tres tipos. Un organismo de tipo salvaje u homocigótico no mutado es aquel en el que ninguno de los alelos está mutado.
Una mutación heterocigótica es una mutación de un solo alelo.
Una mutación homocigótica es una mutación idéntica de los alelos paternos y maternos.
Una mutación de la línea germinal en las células reproductivas de un individuo da lugar a una mutación constitucional en la descendencia, es decir, una mutación que está presente en todas las células. Una mutación constitucional también puede ocurrir muy pronto después de la fertilización o continuar a partir de una mutación constitucional previa en un progenitor. [89] Una mutación de la línea germinal puede transmitirse a través de generaciones posteriores de organismos.
La distinción entre mutaciones de la línea germinal y somáticas es importante en los animales que tienen una línea germinal dedicada a producir células reproductivas. Sin embargo, es de poco valor para entender los efectos de las mutaciones en las plantas, que carecen de una línea germinal dedicada. La distinción también es borrosa en aquellos animales que se reproducen asexualmente a través de mecanismos como la gemación , porque las células que dan lugar a los organismos hijos también dan lugar a la línea germinal de ese organismo.
Una nueva mutación de la línea germinal que no se hereda de ninguno de los padres se denomina mutación de novo .
Mutación somática
Un cambio en la estructura genética que no se hereda de un progenitor, y que tampoco se transmite a la descendencia, se denomina mutación somática . [87] Las mutaciones somáticas no son heredadas por la descendencia de un organismo porque no afectan a la línea germinal . Sin embargo, se transmiten a toda la progenie de una célula mutada dentro del mismo organismo durante la mitosis. Por lo tanto, una sección importante de un organismo podría tener la misma mutación. Este tipo de mutaciones suelen estar provocadas por causas ambientales, como la radiación ultravioleta o cualquier exposición a ciertas sustancias químicas nocivas, y pueden causar enfermedades, incluido el cáncer. [90]
En las plantas, algunas mutaciones somáticas pueden propagarse sin necesidad de producir semillas, por ejemplo, mediante injertos y esquejes de tallo. Este tipo de mutaciones han dado lugar a nuevos tipos de frutas, como la manzana “Delicious” y la naranja navel “Washington” . [91]
Una mutación condicional es una mutación que tiene un fenotipo de tipo salvaje (o menos severo) bajo ciertas condiciones ambientales "permisivas" y un fenotipo mutante bajo ciertas condiciones "restrictivas". Por ejemplo, una mutación sensible a la temperatura puede causar la muerte celular a alta temperatura (condición restrictiva), pero podría no tener consecuencias perjudiciales a una temperatura más baja (condición permisiva). [93] Estas mutaciones no son autónomas, ya que su manifestación depende de la presencia de ciertas condiciones, a diferencia de otras mutaciones que aparecen de forma autónoma. [94] Las condiciones permisivas pueden ser la temperatura , [95] ciertos productos químicos, [96] la luz [96] o mutaciones en otras partes del genoma . [94] Los mecanismos in vivo como los interruptores transcripcionales pueden crear mutaciones condicionales. Por ejemplo, la asociación del dominio de unión de esteroides puede crear un interruptor transcripcional que puede cambiar la expresión de un gen en función de la presencia de un ligando esteroide. [97] Las mutaciones condicionales tienen aplicaciones en la investigación, ya que permiten el control de la expresión genética. Esto es especialmente útil para estudiar enfermedades en adultos, ya que permite la expresión después de un cierto período de crecimiento, eliminando así el efecto nocivo de la expresión génica que se observa durante las etapas de desarrollo en organismos modelo. [96] Los sistemas de recombinasa de ADN como la recombinación Cre-Lox utilizados en asociación con promotores que se activan en ciertas condiciones pueden generar mutaciones condicionales. La tecnología de recombinasa dual se puede utilizar para inducir múltiples mutaciones condicionales para estudiar las enfermedades que se manifiestan como resultado de mutaciones simultáneas en múltiples genes. [96] Se han identificado ciertas inteínas que se empalman solo a ciertas temperaturas permisivas, lo que conduce a una síntesis de proteínas inadecuada y, por lo tanto, a mutaciones de pérdida de función a otras temperaturas. [98] Las mutaciones condicionales también se pueden utilizar en estudios genéticos asociados con el envejecimiento, ya que la expresión puede cambiar después de un cierto período de tiempo en la vida útil del organismo. [95]
Para categorizar una mutación como tal, la secuencia "normal" debe obtenerse del ADN de un organismo "normal" o "sano" (en contraposición a uno "mutante" o "enfermo"), debe identificarse y notificarse; idealmente, debe ponerse a disposición del público para una comparación directa nucleótido por nucleótido, y debe ser consensuada por la comunidad científica o por un grupo de expertos genetistas y biólogos , quienes tienen la responsabilidad de establecer la secuencia estándar o denominada "de consenso". Este paso requiere un tremendo esfuerzo científico. Una vez que se conoce la secuencia de consenso, las mutaciones en un genoma pueden ser localizadas, descritas y clasificadas. El comité de la Sociedad de Variación del Genoma Humano (HGVS) ha desarrollado la nomenclatura estándar de variantes de secuencia humana, [99] que debe ser utilizada por investigadores y centros de diagnóstico de ADN para generar descripciones inequívocas de mutaciones. En principio, esta nomenclatura también puede utilizarse para describir mutaciones en otros organismos. La nomenclatura especifica el tipo de mutación y los cambios de bases o aminoácidos.
Sustitución de nucleótidos (p. ej., 76A>T): el número es la posición del nucleótido desde el extremo 5'; la primera letra representa el nucleótido de tipo salvaje y la segunda letra representa el nucleótido que reemplazó al de tipo salvaje. En el ejemplo dado, la adenina en la posición 76 fue reemplazada por una timina.
Si es necesario diferenciar entre mutaciones en el ADN genómico , el ADN mitocondrial y el ARN , se utiliza una convención sencilla. Por ejemplo, si la base 100 de una secuencia de nucleótidos mutó de G a C, se escribiría como g.100G>C si la mutación se produjo en el ADN genómico, m.100G>C si la mutación se produjo en el ADN mitocondrial o r.100g>c si la mutación se produjo en el ARN. Nótese que, para las mutaciones en el ARN, el código de nucleótidos se escribe en minúsculas.
Sustitución de aminoácidos (p. ej., D111E): la primera letra es el código de una letra del aminoácido de tipo salvaje, el número es la posición del aminoácido desde el extremo N y la segunda letra es el código de una letra del aminoácido presente en la mutación. Las mutaciones sin sentido se representan con una X para el segundo aminoácido (p. ej., D111X).
Eliminación de aminoácidos (p. ej., ΔF508): la letra griega Δ ( delta ) indica una eliminación. La letra se refiere al aminoácido presente en el tipo salvaje y el número es la posición desde el extremo N del aminoácido si estuviera presente como en el tipo salvaje.
Tasas de mutación
Las tasas de mutación varían sustancialmente entre especies, y las fuerzas evolutivas que generalmente determinan la mutación son objeto de investigación constante.
En los seres humanos , la tasa de mutación es de aproximadamente 50 a 90 mutaciones de novo por genoma por generación, es decir, cada ser humano acumula alrededor de 50 a 90 mutaciones nuevas que no estaban presentes en sus progenitores. Esta cifra se ha establecido mediante la secuenciación de miles de tríos humanos, es decir, dos progenitores y al menos un hijo. [100]
Los genomas de los virus ARN se basan en ARN en lugar de ADN. El genoma viral ARN puede ser bicatenario (como el ADN) o monocatenario. En algunos de estos virus (como el virus de inmunodeficiencia humana monocatenario ), la replicación se produce rápidamente y no existen mecanismos para comprobar la precisión del genoma. Este proceso propenso a errores suele dar lugar a mutaciones.
La tasa de mutaciones de novo, ya sean de línea germinal o somáticas, varía entre organismos. [101] Los individuos dentro de la misma especie pueden incluso expresar diferentes tasas de mutación. [102] En general, las tasas de mutaciones de novo son bajas en comparación con las de las mutaciones heredadas, lo que las clasifica como formas raras de variación genética . [103] Muchas observaciones de las tasas de mutación de novo han asociado tasas más altas de mutación correlacionadas con la edad paterna. En los organismos que se reproducen sexualmente, la frecuencia comparativamente más alta de divisiones celulares en la línea germinal del donante de esperma parental conduce a conclusiones de que las tasas de mutación de novo se pueden rastrear a lo largo de una base común. La frecuencia de error durante el proceso de replicación del ADN de la gametogénesis , especialmente amplificada en la producción rápida de células espermáticas, puede promover más oportunidades para que las mutaciones de novo se repliquen sin estar reguladas por la maquinaria de reparación del ADN. [104] Esta afirmación combina los efectos observados de una mayor probabilidad de mutación en la espermatogénesis rápida con períodos cortos de tiempo entre divisiones celulares que limitan la eficiencia de la maquinaria de reparación. [105] Las tasas de mutaciones de novo que afectan a un organismo durante su desarrollo también pueden aumentar con ciertos factores ambientales. Por ejemplo, ciertas intensidades de exposición a elementos radiactivos pueden infligir daño al genoma de un organismo, aumentando las tasas de mutación. En los seres humanos, la aparición de cáncer de piel durante la vida es inducida por la sobreexposición a la radiación UV que causa mutaciones en el genoma celular y cutáneo. [106]
Aleatoriedad de las mutaciones
Existe una suposición generalizada de que las mutaciones son (enteramente) "aleatorias" con respecto a sus consecuencias (en términos de probabilidad). Se demostró que esto es incorrecto ya que la frecuencia de mutación puede variar entre regiones del genoma, y estos sesgos de reparación del ADN y mutación se asocian con varios factores. Por ejemplo, Monroe y colegas demostraron que, en la planta estudiada ( Arabidopsis thaliana ), los genes más importantes mutan con menor frecuencia que los menos importantes. Demostraron que la mutación es "no aleatoria de una manera que beneficia a la planta". [107] [108] Además, se ha demostrado que los experimentos anteriores que se utilizan típicamente para demostrar que las mutaciones son aleatorias con respecto a la aptitud (como la Prueba de Fluctuación y la siembra de réplicas ) solo respaldan la afirmación más débil de que esas mutaciones son aleatorias con respecto a las restricciones selectivas externas, no a la aptitud en su conjunto. [109]
Causas de la enfermedad
Los cambios en el ADN causados por mutaciones en una región codificante del ADN pueden causar errores en la secuencia de proteínas que pueden dar como resultado proteínas parcial o totalmente no funcionales. Cada célula, para funcionar correctamente, depende de miles de proteínas que funcionen en los lugares correctos en los momentos correctos. Cuando una mutación altera una proteína que desempeña un papel crítico en el cuerpo, puede resultar en una condición médica. Un estudio sobre la comparación de genes entre diferentes especies de Drosophila sugiere que si una mutación cambia una proteína, la mutación probablemente será dañina, con un estimado del 70 por ciento de los polimorfismos de aminoácidos que tienen efectos dañinos, y el resto son neutrales o débilmente beneficiosos. [8] Algunas mutaciones alteran la secuencia de bases del ADN de un gen pero no cambian la proteína producida por el gen. Los estudios han demostrado que solo el 7% de las mutaciones puntuales en el ADN no codificante de la levadura son perjudiciales y el 12% en el ADN codificante son perjudiciales. El resto de las mutaciones son neutrales o ligeramente beneficiosas. [110]
Trastornos hereditarios
Si una mutación está presente en una célula germinal , puede dar lugar a una descendencia que porta la mutación en todas sus células. Este es el caso de las enfermedades hereditarias. En particular, si hay una mutación en un gen de reparación del ADN dentro de una célula germinal, los seres humanos portadores de dichas mutaciones de la línea germinal pueden tener un mayor riesgo de cáncer. En el artículo Trastorno por deficiencia de reparación del ADN se ofrece una lista de 34 mutaciones de la línea germinal de este tipo . Un ejemplo de una de ellas es el albinismo , una mutación que se produce en el gen OCA1 u OCA2 . Las personas con este trastorno son más propensas a muchos tipos de cáncer, otros trastornos y tienen problemas de visión.
El daño del ADN puede causar un error cuando se replica el ADN, y este error de replicación puede causar una mutación genética que, a su vez, podría causar un trastorno genético. Los daños del ADN son reparados por el sistema de reparación del ADN de la célula. Cada célula tiene una serie de vías a través de las cuales las enzimas reconocen y reparan los daños en el ADN. Debido a que el ADN puede dañarse de muchas maneras, el proceso de reparación del ADN es una forma importante en la que el cuerpo se protege a sí mismo de las enfermedades. Una vez que el daño del ADN ha dado lugar a una mutación, la mutación no se puede reparar.
Papel en la carcinogénesis
Por otra parte, una mutación puede ocurrir en una célula somática de un organismo. Dichas mutaciones estarán presentes en todos los descendientes de esta célula dentro del mismo organismo. La acumulación de ciertas mutaciones a lo largo de generaciones de células somáticas es parte de la causa de la transformación maligna , de célula normal a célula cancerosa. [111]
Las células con mutaciones heterocigotas de pérdida de función (una copia buena del gen y una copia mutada) pueden funcionar normalmente con la copia no mutada hasta que la copia buena haya sufrido una mutación somática espontánea. Este tipo de mutación ocurre a menudo en los organismos vivos, pero es difícil medir la tasa. Medir esta tasa es importante para predecir la tasa a la que las personas pueden desarrollar cáncer. [112]
Las mutaciones puntuales pueden surgir de mutaciones espontáneas que ocurren durante la replicación del ADN. La tasa de mutación puede aumentar con mutágenos. Los mutágenos pueden ser físicos, como la radiación de los rayos UV , los rayos X o el calor extremo, o químicos (moléculas que colocan mal los pares de bases o alteran la forma helicoidal del ADN). Los mutágenos asociados con los cánceres se estudian a menudo para aprender sobre el cáncer y su prevención.
Mutaciones beneficiosas y condicionales
Aunque las mutaciones que provocan cambios en las secuencias de proteínas pueden ser perjudiciales para un organismo, en ocasiones el efecto puede ser positivo en un entorno determinado. En este caso, la mutación puede permitir que el organismo mutante resista determinadas condiciones ambientales mejor que los organismos de tipo salvaje, o que se reproduzca más rápidamente. En estos casos, una mutación tenderá a volverse más común en una población a través de la selección natural. Dicho esto, la misma mutación puede ser beneficiosa en una condición y desventajosa en otra. Algunos ejemplos son los siguientes:
Resistencia al VIH : una deleción específica de 32 pares de bases en el CCR5 humano ( CCR5-Δ32 ) confiere resistencia al VIH a los homocigotos y retrasa la aparición del SIDA en los heterocigotos. [113] Una posible explicación de la etiología de la frecuencia relativamente alta de CCR5-Δ32 en la población europea es que confirió resistencia a la peste bubónica a mediados del siglo XIV en Europa . Las personas con esta mutación tenían más probabilidades de sobrevivir a la infección; por lo tanto, su frecuencia en la población aumentó. [114] Esta teoría podría explicar por qué esta mutación no se encuentra en el sur de África , que permaneció intacta por la peste bubónica. Una teoría más nueva sugiere que la presión selectiva sobre la mutación CCR5 Delta 32 fue causada por la viruela en lugar de la peste bubónica. [115]
Resistencia a la malaria : Un ejemplo de mutación dañina es la anemia falciforme , un trastorno sanguíneo en el que el cuerpo produce un tipo anormal de la sustancia transportadora de oxígeno, la hemoglobina, en los glóbulos rojos . Un tercio de todos los habitantes indígenas del África subsahariana son portadores del alelo, porque, en áreas donde la malaria es común, hay un valor de supervivencia en ser portador de un solo alelo de anemia falciforme ( rasgo de anemia falciforme ). [116] Aquellos con solo uno de los dos alelos de la anemia falciforme son más resistentes a la malaria, ya que la infestación del Plasmodium de la malaria se detiene por la drepanocitosis de las células que infesta.
Resistencia a los antibióticos : prácticamente todas las bacterias desarrollan resistencia a los antibióticos cuando se exponen a ellos. De hecho, las poblaciones bacterianas ya tienen mutaciones que se seleccionan mediante la selección de antibióticos. [117] Obviamente, estas mutaciones solo son beneficiosas para las bacterias, pero no para las infectadas.
Persistencia de la lactasa . Una mutación permitió a los humanos expresar la enzima lactasa después de ser destetados naturalmente de la leche materna, lo que permite a los adultos digerir la lactosa , lo que probablemente sea una de las mutaciones más beneficiosas en la evolución humana reciente . [118]
Papel en la evolución
Al introducir nuevas cualidades genéticas en una población de organismos, las mutaciones de novo desempeñan un papel fundamental en las fuerzas combinadas del cambio evolutivo. Sin embargo, el peso de la diversidad genética generada por el cambio mutacional suele considerarse una fuerza evolutiva generalmente "débil". [102] Aunque la aparición aleatoria de mutaciones por sí sola proporciona la base para la variación genética en toda la vida orgánica, esta fuerza debe tenerse en cuenta junto con todas las fuerzas evolutivas en juego. Las mutaciones de novo espontáneas como eventos cataclísmicos de especiación dependen de factores introducidos por la selección natural , el flujo genético y la deriva genética . Por ejemplo, las poblaciones más pequeñas con un gran aporte mutacional (altas tasas de mutación) son propensas a aumentos de la variación genética que conducen a la especiación en generaciones futuras. En contraste, las poblaciones más grandes tienden a ver menores efectos de los rasgos mutados recién introducidos. En estas condiciones, las fuerzas selectivas disminuyen la frecuencia de alelos mutados, que suelen ser perjudiciales, con el tiempo. [119]
Desviaciones patogénicas compensadas
Las desviaciones patogénicas compensadas se refieren a residuos de aminoácidos en una secuencia de proteína que son patógenos en una especie pero son residuos de tipo salvaje en la proteína funcionalmente equivalente en otra especie. Aunque el residuo de aminoácido es patógeno en la primera especie, no lo es en la segunda especie porque su patogenicidad está compensada por una o más sustituciones de aminoácidos en la segunda especie. La mutación compensatoria puede ocurrir en la misma proteína o en otra proteína con la que interactúa. [120]
Es fundamental comprender los efectos de las mutaciones compensatorias en el contexto de mutaciones deletéreas fijas debido a la disminución de la aptitud de la población debido a la fijación. [121] El tamaño efectivo de la población se refiere a una población que se está reproduciendo. [122] Un aumento en este tamaño de la población se ha correlacionado con una tasa reducida de diversidad genética. [122] La posición de una población en relación con el tamaño crítico de la población de efecto es esencial para determinar el efecto que los alelos deletéreos tendrán en la aptitud. [121] Si la población está por debajo del tamaño crítico efectivo, la aptitud disminuirá drásticamente, sin embargo, si la población está por encima del tamaño crítico del efecto, la aptitud puede aumentar independientemente de las mutaciones deletéreas debido a los alelos compensatorios. [121]
Mutaciones compensatorias en el ARN
Como la función de una molécula de ARN depende de su estructura, [123] la estructura de las moléculas de ARN se conserva evolutivamente. Por lo tanto, cualquier mutación que altere la estructura estable de las moléculas de ARN debe ser compensada por otras mutaciones compensatorias. En el contexto del ARN, la secuencia del ARN puede considerarse como "genotipo" y la estructura del ARN puede considerarse como su "fenotipo". Dado que los ARN tienen una composición relativamente más simple que las proteínas, la estructura de las moléculas de ARN puede predecirse computacionalmente con un alto grado de precisión. Debido a esta conveniencia, las mutaciones compensatorias se han estudiado en simulaciones computacionales utilizando algoritmos de plegamiento de ARN. [124] [125]
Mecanismo evolutivo de compensación
Las mutaciones compensatorias pueden explicarse por el fenómeno genético de la epistasis, por el cual el efecto fenotípico de una mutación depende de la(s) mutación(es) en otros loci. Si bien la epistasis se concibió originalmente en el contexto de la interacción entre diferentes genes, la epistasis intragénica también se ha estudiado recientemente. [126] La existencia de desviaciones patogénicas compensadas puede explicarse por la "epstasis de signos", en la que los efectos de una mutación deletérea pueden compensarse con la presencia de una mutación epistática en otro loci. Para una proteína dada, se puede considerar una mutación deletérea (D) y una mutación compensatoria (C), donde C puede estar en la misma proteína que D o en una proteína interactuante diferente según el contexto. El efecto de aptitud de C en sí mismo podría ser neutral o algo deletéreo de modo que aún puede existir en la población, y el efecto de D es deletéreo en la medida en que no puede existir en la población. Sin embargo, cuando C y D coexisten, el efecto de aptitud combinado se vuelve neutral o positivo. [120] Por lo tanto, las mutaciones compensatorias pueden aportar novedad a las proteínas al forjar nuevos caminos de evolución proteica: permiten a los individuos viajar desde un pico de aptitud a otro a través de los valles de aptitud más baja. [126]
DePristo et al. 2005 describieron dos modelos para explicar la dinámica de las desviaciones patogénicas compensatorias (CPD). [127] En la primera hipótesis, P es una mutación de aminoácido patógena y C es una mutación compensatoria neutral. [127] Bajo estas condiciones, si la mutación patógena surge después de una mutación compensatoria, entonces P puede volverse fija en la población. [127] El segundo modelo de CPD establece que P y C son mutaciones deletéreas que resultan en valles de aptitud cuando las mutaciones ocurren simultáneamente. [127] Utilizando datos disponibles públicamente, Ferrer-Costa et al. 2007 obtuvieron conjuntos de datos de mutaciones compensatorias y mutaciones patogénicas humanas que se caracterizaron para determinar qué causa las CPD. [128] Los resultados indican que las restricciones estructurales y la ubicación en la estructura de la proteína determinan si ocurrirán mutaciones compensadas. [128]
Evidencia experimental de mutaciones compensatorias
Experimento en bacterias
Lunzer et al. [129] probaron el resultado de intercambiar aminoácidos divergentes entre dos proteínas ortólogas de la isopropimalato deshidrogenasa (IMDH). Sustituyeron 168 aminoácidos en la IMDH de Escherichia coli que son residuos de tipo salvaje en la IMDH de Pseudomonas aeruginosa . Encontraron que más de un tercio de estas sustituciones comprometieron la actividad enzimática de la IMDH en el trasfondo genético de Escherichia coli . Esto demostró que los estados idénticos de aminoácidos pueden dar lugar a diferentes estados fenotípicos dependiendo del trasfondo genético. Corrigan et al. 2011 demostraron cómo el Staphylococcus aureus pudo crecer normalmente sin la presencia de ácido lipoteicoico debido a mutaciones compensatorias. [130] Los resultados de la secuenciación del genoma completo revelaron que cuando la fosfodiesterasa cíclica-di-AMP (GdpP) se interrumpió en esta bacteria, compensó la desaparición del polímero de la pared celular, lo que dio lugar a un crecimiento celular normal. [130]
Las investigaciones han demostrado que las bacterias pueden ganar resistencia a los fármacos a través de mutaciones compensatorias que no impiden o tienen poco efecto sobre la aptitud. [131] Investigaciones anteriores de Gagneux et al. 2006 han encontrado que las cepas de Mycobacterium tuberculosis cultivadas en laboratorio con resistencia a la rifampicina tienen una aptitud reducida, sin embargo, las cepas clínicas resistentes a los fármacos de esta bacteria patógena no tienen una aptitud reducida. [132] Comas et al. 2012 utilizaron comparaciones de genoma completo entre cepas clínicas y mutantes derivados de laboratorio para determinar el papel y la contribución de las mutaciones compensatorias en la resistencia a los fármacos a la rifampicina. [131] El análisis del genoma revela que las cepas resistentes a la rifampicina tienen una mutación en rpoA y rpoC. [131] Un estudio similar investigó la aptitud bacteriana asociada con mutaciones compensatorias en Escherichia coli resistente a la rifampicina . [133] Los resultados obtenidos de este estudio demuestran que la resistencia a los fármacos está relacionada con la aptitud bacteriana, ya que los costos de aptitud más altos están relacionados con mayores errores de transcripción. [133]
Experimento en virus
Gong et al. [134] recopilaron datos de genotipo obtenidos de la nucleoproteína de la influenza de diferentes líneas de tiempo y los ordenaron temporalmente de acuerdo con su tiempo de origen. Luego aislaron 39 sustituciones de aminoácidos que ocurrieron en diferentes líneas de tiempo y las sustituyeron en un fondo genético que se aproximaba al genotipo ancestral. Encontraron que 3 de las 39 sustituciones redujeron significativamente la aptitud del fondo ancestral. Las mutaciones compensatorias son nuevas mutaciones que surgen y tienen un impacto positivo o neutral en la aptitud de una población. [135] Investigaciones anteriores han demostrado que las poblaciones pueden compensar mutaciones perjudiciales. [120] [135] [136] Burch y Chao probaron el modelo geométrico de Fisher de evolución adaptativa al probar si el bacteriófago φ6 evoluciona en pequeños pasos. [137] Sus resultados mostraron que la aptitud del bacteriófago φ6 disminuyó rápidamente y se recuperó en pequeños pasos. [137] Se ha demostrado que las nucleoproteínas virales evitan los linfocitos T citotóxicos (CTL) a través de sustituciones de arginina a glicina. [138] Estas mutaciones de sustitución afectan la aptitud de las nucleoproteínas virales, sin embargo, las co-mutaciones compensatorias impiden la disminución de la aptitud y ayudan al virus a evitar la identificación de los CTL. [138] Las mutaciones pueden tener tres efectos diferentes; las mutaciones pueden tener efectos deletéreos, algunas aumentan la aptitud a través de mutaciones compensatorias y, por último, las mutaciones pueden ser contrarrestadas dando lugar a mutaciones compensatorias neutrales. [139] [133] [132]
Aplicación en la evolución humana y la enfermedad
En el genoma humano, la frecuencia y las características de las mutaciones de novo se han estudiado como factores contextuales importantes para nuestra evolución. En comparación con el genoma humano de referencia, un genoma humano típico varía aproximadamente entre 4,1 y 5,0 millones de loci, y la mayoría de esta diversidad genética es compartida por casi el 0,5% de la población. [140] El genoma humano típico también contiene entre 40.000 y 200.000 variantes raras observadas en menos del 0,5% de la población que solo pueden haber ocurrido a partir de al menos una mutación de línea germinal de novo en la historia de la evolución humana. [141] Las mutaciones de novo también se han investigado por su papel crucial en la persistencia de enfermedades genéticas en humanos. Con los recientes avances en la secuenciación de próxima generación (NGS), todos los tipos de mutaciones de novo dentro del genoma se pueden estudiar directamente, cuya detección proporciona una gran cantidad de información sobre las causas de los trastornos genéticos tanto raros como comunes. Actualmente, la mejor estimación de la tasa media de mutación del virus de la SNV en la línea germinal humana es de 1,18 x 10^-8, con aproximadamente ~78 mutaciones nuevas por generación. La capacidad de realizar la secuenciación completa del genoma de los padres y los hijos permite la comparación de las tasas de mutación entre generaciones, lo que reduce las posibilidades de origen de ciertos trastornos genéticos. [142]
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