La adrenoleucodistrofia ( ALD ) es una enfermedad relacionada con el cromosoma X. Es el resultado de la acumulación de ácidos grasos causada por un fallo en la betaoxidación de los ácidos grasos peroxisomales , lo que da lugar a la acumulación de ácidos grasos de cadena muy larga en los tejidos de todo el cuerpo. Los tejidos más gravemente afectados son la mielina del sistema nervioso central , la corteza suprarrenal y las células de Leydig de los testículos. La acumulación de ácidos grasos de cadena larga provoca daños en la vaina de mielina de las neuronas del cerebro, lo que provoca convulsiones e hiperactividad. Otros síntomas incluyen problemas para hablar, escuchar y comprender instrucciones verbales.
Clínicamente, la EHA se presenta como un trastorno heterogéneo, que muestra varios fenotipos distintos y ningún patrón claro de correlación genotipo-fenotipo . Como trastorno ligado al cromosoma X, la EHA se presenta con mayor frecuencia en varones; sin embargo, aproximadamente el 50 % de las mujeres heterocigotas muestran algunos síntomas más adelante en la vida. Aproximadamente dos tercios de los pacientes con EHA presentarán la forma cerebral infantil de la enfermedad, que es la forma más grave. Se caracteriza por un desarrollo normal en la primera infancia, seguido de una rápida degeneración a un estado vegetativo . Las otras formas de EHA varían en el momento de aparición y en la gravedad clínica, y van desde la insuficiencia suprarrenal sola hasta la paraparesia progresiva en la adultez temprana.
La ALD es causada por mutaciones en ABCD1 , un gen ubicado en el cromosoma X que codifica para ALD, una proteína transportadora de membrana peroxisomal . El mecanismo exacto de la patogénesis de las diversas formas de ALD no se conoce. Bioquímicamente, los individuos con ALD muestran niveles muy altos de ácidos grasos no ramificados, saturados y de cadena muy larga, particularmente ácido cerótico (26:0). El nivel de ácido cerótico en plasma no se correlaciona con la presentación clínica. Las opciones de tratamiento para ALD son limitadas. Para la forma cerebral infantil, el trasplante de células madre y la terapia génica son opciones si la enfermedad se detecta temprano en el curso clínico. La insuficiencia suprarrenal en pacientes con ALD se puede tratar con éxito. ALD es el error innato del metabolismo peroxisomal más común, con una incidencia estimada entre 1:18.000 y 1:50.000. No tiene una incidencia significativamente mayor en ningún grupo étnico específico.
La enfermedad de Alzheimer puede presentarse de diferentes maneras. Las diferentes presentaciones se complican por el patrón de herencia recesiva ligada al cromosoma X. Se han descrito siete fenotipos en varones con mutaciones ABCD1 y cinco en mujeres. [1] Los síntomas iniciales en los niños afectados con la forma cerebral infantil de la enfermedad de Alzheimer incluyen inestabilidad emocional, hiperactividad y comportamiento disruptivo en la escuela. Los pacientes mayores afectados con la forma cerebral presentarán síntomas similares. La enfermedad de Alzheimer cerebral no tratada se caracteriza por una desmielinización progresiva que conduce a un estado vegetativo y la muerte. [2] Los varones adultos con una presentación de adrenomieloneuropatía generalmente presentan inicialmente rigidez muscular, paraparesia y disfunción sexual. [3] Todos los pacientes con fenotipos de enfermedad de Alzheimer clínicamente reconocidos corren el riesgo de sufrir insuficiencia suprarrenal. [2] No existe una forma confiable de predecir qué forma de la enfermedad desarrollará un individuo afectado, ya que se han demostrado múltiples fenotipos dentro de las familias. [4] La aparición de insuficiencia suprarrenal es a menudo el primer síntoma, que aparece a los dos años de edad. [3]
La ALD es causada por mutaciones en ABCD1 , ubicado en Xq28 y muestra una herencia recesiva ligada al cromosoma X. El gen ABCD1 codifica un transportador de membrana peroxisomal que es responsable de transportar sustratos de ácidos grasos de cadena muy larga a los peroxisomas para su degradación. Las mutaciones en este gen que interfieren con este proceso causan este síndrome. [5]
Los varones con una mutación ABCD1 son hemicigotos , ya que solo tienen un cromosoma X. Las mujeres portadoras generalmente evitarán las manifestaciones más graves de la enfermedad, pero a menudo se vuelven sintomáticas más adelante en la vida. [1] Aunque la detección de una mutación ABCD1 identifica a un individuo afectado con una forma de ALD, no hay correlación genotipo-fenotipo . [6] Dentro de una familia, a menudo habrá varios fenotipos diferentes, a pesar de la presencia de la misma mutación causal. En un caso, una familia con seis miembros afectados mostró cinco fenotipos diferentes. [1] No hay mutaciones comunes que causen ALD, la mayoría son privadas o familiares. Se han identificado casi 600 [3] mutaciones diferentes, aproximadamente la mitad son mutaciones sin sentido , una cuarta parte son cambios de marco , con deleciones en marco y defectos de empalme que constituyen el resto. [1] La incidencia de nuevas mutaciones en ALD (las que ocurren espontáneamente, en lugar de ser heredadas de un progenitor portador) se estima en un 4,1%, con la posibilidad de que se deban a un mosaicismo de la línea germinal . [3]
La causa exacta para la variada colección de síntomas encontrados en los diferentes fenotipos de ALD no está clara. La sustancia blanca del cerebro, las células de Leydig de los testículos y la corteza suprarrenal son los sistemas más severamente afectados. [1] El exceso de VLCFA se puede detectar en casi todos los tejidos del cuerpo, a pesar de la localización de los síntomas. [1] La falta de Coenzima A no permite la desintegración de los VLCFA, acumulándose los mismos en la sustancia blanca, las glándulas suprarrenales y los testículos más específicamente en las células de Leydig no permitiendo el correcto funcionamiento de estos órganos. El tratamiento exitoso del proceso de desmielinización que afecta al cerebro ya sea con trasplante de células madre o terapia génica no normaliza inmediatamente los niveles de VLCFA en los tejidos corporales. [7] Los niveles de VLCFA se pueden normalizar mediante el tratamiento con aceite de Lorenzo , pero esto no altera la progresión de la enfermedad. [2] No está claro si la acumulación de VLCFA está asociada con la patogénesis de la enfermedad de una manera específica, o si es un fenotipo bioquímico, útil para la identificación. [1]
La presentación clínica de la EHA puede variar mucho, lo que dificulta el diagnóstico. Con la variedad de fenotipos, la sospecha clínica de EHA puede resultar de una variedad de presentaciones diferentes. Los síntomas varían según el fenotipo de la enfermedad, e incluso dentro de las familias o entre gemelos. [4] Cuando se sospecha EHA según los síntomas clínicos, la prueba inicial generalmente incluye la determinación de ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFA) en plasma mediante cromatografía de gases-espectrometría de masas . La concentración de VLCFA insaturados, en particular las cadenas de 26 carbonos, está significativamente elevada en los varones con EHA, incluso antes del desarrollo de otros síntomas. [8] La confirmación de la EHA después de una determinación positiva de VLCFA en plasma generalmente implica un análisis genético molecular de ABCD1 . En las mujeres, donde la medición de VLCFA en plasma no siempre es concluyente (algunas mujeres portadoras tendrán VLCFA normales en plasma), [8] se prefiere el análisis molecular, en particular en los casos en los que se conoce la mutación en la familia. [1] [3] Aunque el fenotipo clínico es muy variable entre los varones afectados, las elevaciones de VLCFA están presentes en todos los varones con una mutación ABCD1 . [3]
Debido a que las elevaciones características asociadas con la ALD están presentes al nacer, mucho antes de que se manifiesten los síntomas, se han desarrollado métodos [9] [10] con el fin de incluirla en los programas de detección neonatal . [11] Una de las dificultades de la ALD como enfermedad incluida en la detección neonatal universal es la dificultad de predecir el fenotipo final que expresará un individuo. El tratamiento aceptado para los niños afectados que presentan la forma cerebral infantil de la enfermedad es un trasplante de médula ósea , un procedimiento que conlleva riesgos significativos. [2] [7] Sin embargo, debido a que la mayoría de los varones afectados presentarán insuficiencia suprarrenal, el descubrimiento y tratamiento tempranos de este síntoma podrían prevenir complicaciones y permitir que estos pacientes sean monitoreados para otro tratamiento en el futuro, dependiendo de la progresión de su enfermedad. [11]
La puntuación de Loes es una clasificación de la gravedad de las anomalías en el cerebro detectadas en la resonancia magnética. Varía de 0 a 34, según un sistema de puntos derivado de la ubicación y la extensión de la enfermedad y la presencia de atrofia en el cerebro, ya sea localizada en puntos específicos o en todo el cerebro en general. Una puntuación de Loes de 0,5 o menos se clasifica como normal, mientras que una puntuación de Loes de 14 o más se considera grave. Fue desarrollada por el neurorradiólogo Daniel J. Loes MD y es una herramienta importante para evaluar la progresión de la enfermedad y la eficacia de la terapia. [12]
Los primeros intentos de terapia dietética en la EHA implicaron restringir la ingesta de ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFA). La ingesta dietética no es la única fuente de VLCFA en el cuerpo, ya que también se sintetizan de forma endógena. Esta restricción dietética no afectó los niveles de VLCFA en el plasma y otros tejidos corporales. [2] Después de darse cuenta de que la síntesis endógena era una contribución importante a los VLCFA en el cuerpo, los esfuerzos de terapia dietética se orientaron a inhibir estas vías sintéticas en el cuerpo. Los padres de Lorenzo Odone , un niño con EHA, encabezaron los esfuerzos para desarrollar un tratamiento dietético para frenar la progresión de la enfermedad. Desarrollaron una mezcla de ácidos grasos insaturados ( trioleato de glicerol y trierucato de glicerilo en una proporción de 4:1), conocida como aceite de Lorenzo , que inhibe la elongación de los ácidos grasos saturados en el cuerpo. [2] [7] Se ha descubierto que la suplementación con aceite de Lorenzo normaliza las concentraciones de VLCFA en el cuerpo, aunque su eficacia en el tratamiento de las manifestaciones cerebrales de la enfermedad aún es controvertida y no está probada. [13] Los ensayos con aceite de Lorenzo han demostrado que no detiene la degradación neurológica en pacientes sintomáticos, ni mejora la función suprarrenal, [2] pero los pacientes asintomáticos, y especulativamente las variantes de AMN sin afectación cerebral, así como las mujeres portadoras pueden beneficiarse de la ingesta temprana de ácidos oleico y erúcico además de la restricción de VLCFA. [14]
Adrenomix® : En 2009 se creó una mezcla de segunda generación, añadiendo al trioleato de glicerol (GTO) y al trierucato de glicerol (GTE), ácido linoleico conjugado (CLA) un grupo de isómeros del ácido linoleico capaces de superar la barrera hematoencefálica . El CLA, a través de la activación de la beta oxidación del peroxisoma, aumenta el catabolismo de las moléculas proinflamatorias y de las ROS, actuando como antiinflamatorio y antioxidante. El uso del CLA se planteó inicialmente en relación a la capacidad de inhibir la sintasa de ácidos grasos junto con una dieta hipolipídica. Un grupo de investigadores italianos del Hospital Pediátrico Bambino Gesù de Roma demostró que la administración de Adrenomix (GTO, GTE y CLA), además de disminuir los niveles de VLCFA en todo el organismo, reduce la neuroinflamación y mejora el potencial evocado somatosensorial, encontrado inalterado o empeorado con solo la administración de GTO y GTE. [15]
Aldixyl® : En 2016, basándose en estudios desarrollados en los últimos años en el campo de la adrenoleucodistrofia y la adrenomielouropatía, se desarrolló una mezcla que añade a GTO, GTE y CLA, una mezcla de potentes antioxidantes a dosis altas que contiene ácido alfa lipoico (ALA), L-glutatión reducido y Vitamina E (α-tocoferol). Investigadores del IDIBELL- Hospital Duran i Reynals de Barcelona han demostrado que la administración precoz de un cóctel de potentes antioxidantes, capaces de superar la barrera hematoencefálica y ejercer así su actividad a nivel del SNC , previene el estrés oxidativo propio de la enfermedad, interviene sobre las disfunciones axónicas iniciales y por tanto sobre el daño locomotor. [16] Esta nueva mezcla, a diferencia de lo que sucedía con la administración de GTO y GTE solos, poco acumulados a nivel del sistema nervioso, potencia la actividad antiinflamatoria y reduce los niveles de VLCFA en el SNC al combinar sinérgicamente la actividad de sus componentes. En particular, el CLA, además de superar la barrera hematoencefálica y regular a nivel del SNC el metabolismo de los VLCFA es capaz de influir en el catabolismo de los eicosanoides proinflamatorios y de los productos de peroxidación lipídica . [17] [18] [19] [20] [21] En este sentido, la actividad antiinflamatoria del ALA, del L-glutatión reducido y de la Vitamina E se potencia a nivel de todo el organismo, y no sólo a nivel periférico como ocurría en el pasado. [22]
Aunque se ha demostrado que la terapia dietética es eficaz para normalizar las concentraciones de ácidos grasos de cadena muy larga en el plasma de las personas con EHA, los trasplantes alogénicos de células madre hematopoyéticas son el único tratamiento que puede detener la desmielinización , que es el sello distintivo de las formas cerebrales de la enfermedad. [7] Para que sea eficaz, el trasplante debe realizarse en una etapa temprana de la enfermedad; si la desmielinización ha progresado, el trasplante puede empeorar el pronóstico y aumentar la tasa de deterioro. Si bien se ha demostrado que los trasplantes son eficaces para detener el proceso de desmielinización en quienes presentan la forma cerebral infantil de EHA, el seguimiento de estos pacientes ha demostrado que no mejora la función suprarrenal. [23]
En el caso de los pacientes en los que no se puede encontrar una compatibilidad adecuada para un trasplante, se han realizado investigaciones sobre el uso de la terapia génica . Se seleccionan y modifican los vectores apropiados para expresar ABCD1 de tipo salvaje , que luego se trasplanta a los pacientes mediante un procedimiento similar al de un trasplante de médula ósea o de células madre. [7] La terapia génica solo se ha probado en un pequeño número de pacientes, principalmente en Francia . Estos pacientes solo fueron considerados para la terapia génica después de que no hubo compatibilidad de HLA para un trasplante tradicional. En dos casos informados, la terapia génica tuvo éxito, con una resolución del proceso de desmielinización hasta dos años después del procedimiento. Aunque la terapia génica tuvo éxito en la resolución de los síntomas neurológicos, los niveles plasmáticos de VLCFA permanecieron elevados. [7]
El elivaldogene autotemcel está pendiente de autorización por parte de la Comisión Europea a partir de mayo de 2021. [actualizar]Si bien este tratamiento es eficaz y el 90 % de los pacientes no sufren discapacidades funcionales importantes después del tratamiento, cuesta 3,0 millones de dólares por tratamiento y conlleva varios efectos adversos, como mucositis y alopecia. [24] [25] [26] [27]
El tratamiento de la insuficiencia suprarrenal que puede acompañar a cualquiera de los fenotipos masculinos comunes de la enfermedad hepática alcohólica no resuelve ninguno de los síntomas neurológicos. La terapia de reemplazo hormonal es la opción estándar para los pacientes con enfermedad hepática alcohólica que presentan insuficiencia suprarrenal. [28] La insuficiencia suprarrenal no se resuelve con un trasplante exitoso; la mayoría de los pacientes aún requieren terapia de reemplazo hormonal. [23]
No se ha demostrado que la ALD tenga una mayor incidencia en ningún país o grupo étnico específico. En los Estados Unidos, la incidencia de varones afectados se estima en 1:21.000. La incidencia general de varones hemicigotos y mujeres portadoras se estima en 1:16.800. [3] La incidencia notificada en Francia se estima en 1:22.000. [1]
Hay varones asintomáticos documentados que no presentan síntomas de EHA hasta bien entrados los 60 y 70 años. No se entiende cómo pueden tener una variante del gen ABCD1 y poseer VLCFA elevados y no presentar síntomas de EHA cerebral, insuficiencia suprarrenal o adrenomieloneuropatía. Las hijas de varones asintomáticos se convierten en portadoras obligadas, que pueden ser asintomáticas y que pueden transmitir la variante a sus hijos, lo que luego perpetúa silenciosamente la EHA. Los hijos de varones asintomáticos solo reciben el cromosoma Y de su padre y, por lo tanto, no pueden heredar la EHA. [29]