Elivaldogene autotemcel , comercializado bajo la marca Skysona , es una terapia génica que se utiliza para tratar la adrenoleucodistrofia cerebral (CALD). Fue desarrollado por Bluebird bio y recibió la designación de terapia innovadora por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. en mayo de 2018. [5]
Elivaldogene autotemcel se fabrica específicamente para cada receptor, utilizando las células madre hematopoyéticas del receptor . [6]
Fue aprobado para uso médico por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. en septiembre de 2022. [7] [8]
Elivaldogene autotemcel está indicado para el tratamiento de personas con CALD activa y temprana en niños de 4 a 17 años para quienes no se dispone de un donante de células madre hematopoyéticas compatible. [9] [10] La CALD activa y temprana se refiere a niños asintomáticos o levemente sintomáticos con realce de gadolinio en la resonancia magnética cerebral y una puntuación Loes de 0,5 a 9, una escala que califica la gravedad de las lesiones de la sustancia blanca de la CALD en una escala de 0 (normal) a 34 (anormal) en la adrenoleucodistrofia. [11]
Elivaldogene autotemcel es una forma de terapia con células madre hematopoyéticas autólogas en la que las células madre se movilizan y recolectan del paciente y se modifican genéticamente para que porten una copia funcional del gen ABCD1 utilizando un vector lentiviral. [12] Los pacientes se someten a un acondicionamiento de quimioterapia mieloablativa para matar las células madre en la médula ósea antes de la infusión con elivaldogene autotemcel, lo que permite que sus células madre modificadas reemplacen a las células madre que carecen de una copia funcional del gen ABCD1. [13]
Elivaldogene autotemcel es un tratamiento de una sola vez que se administra como una infusión intravenosa autóloga . La dosis depende del peso corporal del paciente. Se espera que una infusión de elivaldogene autotemcel dure toda la vida del paciente; los estudios de seguimiento han demostrado que el 90% de los pacientes han alcanzado los 24 meses de supervivencia sin discapacidades funcionales mayores (MFD, por sus siglas en inglés) y 14 pacientes han llegado a su visita de seguimiento de cinco años sin MFD. [14]
La adrenoleucodistrofia cerebral es causada por una mutación en el gen ABCD1 en el cromosoma X , que codifica la proteína ALD que ayuda a transportar ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFA) a los peroxisomas para su degradación. [15] Los pacientes con un gen ABCD1 disfuncional carecen de una proteína ALD funcional, lo que hace que los VLCFA se degraden incorrectamente y se acumulen anormalmente en la sangre y el sistema nervioso central. Los VLCFA degradados incorrectamente cruzan la barrera hematoencefálica y se incorporan de manera inapropiada en la materia blanca, lo que causa daño a la mielina . [16] Los macrófagos y la microglia deficientes en ABCD1 no pueden degradar los VLCFA de la mielina dañada, lo que causa más neurotoxicidad . [17] El tratamiento con elivaldogene autotemcel agrega copias funcionales del gen ABCD1 utilizando un vector lentiviral, que integra el gen funcional en el genoma de la célula madre. La médula ósea modificada reemplaza la médula ósea disfuncional con una infusión de elivaldogene autotemcel, que permite que las células hematopoyéticas diferenciadas descompongan los VLCFA en la sangre y el cerebro, lo que ralentiza o estabiliza la progresión de la CALD. [18]
El elivaldogene autotemcel tiene una advertencia de recuadro negro para neoplasias hematológicas, ya que los pacientes han desarrollado síndrome mielodisplásico (SMD) debido a la integración lentiviral en protooncogenes . [19] Los pacientes deben ser monitoreados con un hemograma completo una vez cada seis meses durante quince años después del tratamiento para detectar evidencia de SMD. Se han producido infecciones oportunistas graves, incluida la reactivación del citomegalovirus , candidiasis y bacteriemia . Los pacientes han presentado citopenias prolongadas , incluida pancitopenia , durante un año después de la infusión. Los pacientes pueden presentar reacciones de hipersensibilidad, incluida anafilaxia , debido al dimetilsulfóxido en el elivaldogene autotemcel. [20]
Los efectos adversos más comunes durante la movilización y el acondicionamiento incluyen náuseas (79%), vómitos (72%), anorexia (42%), dolor en el sitio del catéter (39%), estreñimiento (30%), dolor de cabeza (24%), dolor abdominal (21%) y erupción cutánea (13%). Los efectos secundarios más comunes en los primeros 60 días después del tratamiento incluyen mucositis (88%), neutropenia febril (73%), alopecia (72%), dolor abdominal (33%), vómitos (31%), anorexia (31%), pirexia (27%), náuseas (27%), estreñimiento (21%), diarrea (21%), epistaxis (19%), prurito (18%), dolor de cabeza (16%), dolor orofaríngeo (16%), hiperpigmentación de la piel (16%) y ansiedad (15%). Los efectos secundarios más comunes entre 60 días y 1 año después del tratamiento incluyen pirexia (9%) y vómitos (6%). Los efectos secundarios más comunes 1 año después del tratamiento incluyen convulsiones (15%) y síndrome mielodisplásico (6%). [21]
Elivaldogene autotemcel fue designado medicamento huérfano por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en 2012. [22]
La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) otorgó a elivaldogene autotemcel las designaciones de medicamento huérfano , enfermedad pediátrica rara y terapia innovadora . [23] En septiembre de 2022, se le otorgó a elivaldogene autotemcel la aprobación acelerada. [24]
El 20 de mayo de 2021, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) recomendó la concesión de una autorización de comercialización para elivaldogene autotemcel. [25] [6] El solicitante fue Bluebird Bio (Países Bajos) BV [6] En julio de 2021, la Comisión Europea aprobó elivaldogene autotemcel bajo el nombre comercial Skysona para pacientes con CALD que tienen ciertas mutaciones genéticas y no tienen un hermano compatible para un trasplante de células madre. [26]
En julio de 2021, después de recibir la autorización de comercialización a través de la EMA, Bluebird Bio informó que planeaba cerrar las operaciones y los ensayos clínicos en Europa, citando la incapacidad de llegar a un acuerdo sobre el reembolso del costo de la terapia. [27] Esta decisión se produjo después de la retirada de Zynteglo , una terapia genética para la talasemia beta grave, de Alemania en 2021 debido a dificultades similares para llegar a acuerdos de reembolso. [28]
La primera infusión comercial con elivaldogene autotemcel se completó en marzo de 2023. [29]
Elivaldogene autotemcel es la denominación común internacional (DCI) recomendada. [30]
Un tratamiento con elivaldogene autotemcel cuesta 3,0 millones de dólares. [31] A mayo de 2023, es el segundo fármaco más caro en los EE. UU. [32]
