El mosaicismo de la línea germinal , también llamado mosaicismo gonadal , es un tipo de mosaicismo genético en el que más de un conjunto de información genética se encuentra específicamente dentro de las células de los gametos ; por el contrario, el mosaicismo somático es un tipo de mosaicismo genético que se encuentra en las células somáticas . El mosaicismo de la línea germinal puede estar presente al mismo tiempo que el mosaicismo somático o de forma individual, dependiendo de cuándo se produzcan las condiciones. El mosaicismo de la línea germinal puro se refiere al mosaicismo que se encuentra exclusivamente en los gametos y no en ninguna célula somática. El mosaicismo de la línea germinal puede ser causado por una mutación que ocurre después de la concepción, [1] [2] o por regulación epigenética , [3] alteraciones del ADN como la metilación que no implican cambios en la secuencia codificante del ADN.
Una mutación en un alelo adquirido por una célula somática al principio de su desarrollo puede transmitirse a sus células hijas, incluidas aquellas que más tarde se especializan en gametos. Con dicha mutación dentro de las células gametocelulares, un par de individuos médicamente típicos pueden tener una sucesión repetida de hijos que sufren ciertos trastornos genéticos como la distrofia muscular de Duchenne y la osteogénesis imperfecta debido al mosaicismo de la línea germinal. Es posible que los padres no afectados por mutaciones de la línea germinal produzcan una descendencia con un trastorno autosómico dominante (AD) debido a una nueva mutación aleatoria dentro de las células gametocelulares de uno, conocida como mutación esporádica ; sin embargo, si estos padres producen más de un hijo con un trastorno AD, es más probable que el mosaicismo de la línea germinal sea la causa que una mutación esporádica. [4] [ ¿ fuente poco fiable? ] En el primer caso documentado de este tipo, dos hijos de una mujer francesa que no tenían expresión fenotípica del trastorno AD, miocardiopatía hipertrófica , heredaron la enfermedad. [5]
Los trastornos de mosaicismo de la línea germinal suelen heredarse según un patrón que sugiere que la afección es dominante en uno o ambos progenitores. Dicho esto, a diferencia de los patrones de herencia genética mendelianos, un progenitor con un alelo recesivo puede producir descendencia que exprese el fenotipo como dominante a través del mosaicismo de la línea germinal. También puede surgir una situación en la que los progenitores tengan una expresión fenotípica más leve de una mutación pero produzcan descendencia con una variación fenotípica más expresiva y recurrencias más frecuentes de la mutación entre hermanos. [6] [7] [8]
Las enfermedades causadas por mosaicismo de la línea germinal pueden ser difíciles de diagnosticar como hereditarias porque no es probable que los alelos mutantes estén presentes en las células somáticas. Las células somáticas se utilizan con más frecuencia para el análisis genético porque son más fáciles de obtener que los gametos. Si la enfermedad es resultado de un mosaicismo de la línea germinal puro, entonces el alelo mutante causante de la enfermedad nunca estaría presente en las células somáticas. Esto es una fuente de incertidumbre para el asesoramiento genético . Un individuo puede seguir siendo portador de una determinada enfermedad incluso si el alelo mutante causante de la enfermedad no está presente en las células que se analizaron porque la mutación causal aún podría existir en algunos de los gametos del individuo. [9]
El mosaicismo de la línea germinal puede contribuir a la herencia de muchas enfermedades genéticas. Las enfermedades que se heredan por medio del mosaicismo de la línea germinal a menudo se confunden con el resultado de mutaciones de novo . En la actualidad, se están reexaminando varias enfermedades para detectar la presencia de alelos mutantes en la línea germinal de los padres con el fin de comprender mejor cómo pueden transmitirse. [10] La frecuencia del mosaicismo de la línea germinal no se conoce debido a la naturaleza esporádica de las mutaciones que lo causan y a la dificultad de obtener los gametos que deben analizarse para diagnosticarlo.
Los trastornos autosómicos dominantes o familiares ligados al cromosoma X suelen dar lugar a pruebas prenatales para detectar mosaicismo de la línea germinal. Este diagnóstico puede implicar procedimientos mínimamente invasivos, como la toma de muestras de sangre o de líquido amniótico. [9] [11] [12] [13] [14] Las muestras recogidas se pueden secuenciar mediante métodos habituales de análisis de ADN, como la secuenciación de Sanger , la MLPA o el análisis Southern Blot , para buscar variaciones en genes relevantes relacionados con el trastorno. [14] [15]
La tasa de recurrencia de las enfermedades causadas por mosaicismo de la línea germinal varía mucho entre sujetos. La recurrencia es proporcional al número de células gametogénicas que portan la mutación particular que causa la enfermedad. Si la mutación se produjo en una etapa más temprana del desarrollo de las células gametogénicas, entonces la tasa de recurrencia sería mayor porque un mayor número de células portarían el alelo mutante. [11]
Una familia marroquí formada por dos padres sanos no emparentados y tres hijos (dos de ellos con síndrome de Noonan, un trastorno autosómico dominante poco frecuente con expresión variable y heterogeneidad genética) se sometió a pruebas genéticas que revelaron que ambos hermanos con síndrome de Noonan comparten el mismo haplotipo PTPN11 de ambos padres, mientras que el hermano no afectado heredó un haplotipo paterno y materno distinto. [16] En el artículo Germline and somatic mosaicism in transgenic mice publicado en 1986, Thomas M. Wilkie, Ralph L. Brinster y Richard D. Palmiter analizaron un experimento de mosaicismo de línea germinal realizado en 262 ratones transgénicos y concluyeron que el 30% de los ratones transgénicos fundadores son mosaicos en la línea germinal. [17]