Los síndromes progeroides ( PS ) son un grupo de trastornos genéticos raros que imitan el envejecimiento fisiológico , haciendo que los individuos afectados parezcan mayores de lo que son. [1] [2] El término síndrome progeroide no necesariamente implica progeria ( síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford ), que es un tipo específico de síndrome progeroide.
Progeroide significa "parecido al envejecimiento prematuro", una definición que puede aplicarse a una amplia gama de enfermedades. La enfermedad de Alzheimer familiar y la enfermedad de Parkinson familiar son dos enfermedades de envejecimiento acelerado bien conocidas que son más frecuentes en personas mayores. Afectan a un solo tejido y pueden clasificarse como síndromes progeroides unimodales. La progeria segmentaria, que se asocia más frecuentemente con el término síndrome progeroide, tiende a afectar múltiples o todos los tejidos y hace que los individuos afectados presenten sólo algunas de las características asociadas con el envejecimiento.
Se cree que todos los trastornos dentro de este grupo son monogénicos , [3] lo que significa que surgen de mutaciones de un solo gen . La mayoría de los PS conocidos se deben a mutaciones genéticas que provocan defectos en el mecanismo de reparación del ADN o defectos en la lámina A/C .
Ejemplos de PS incluyen el síndrome de Werner (WS), el síndrome de Bloom (BS), el síndrome de Rothmund-Thomson (RTS), el síndrome de Cockayne (CS), el xeroderma pigmentoso (XP), la tricotiodistrofia (TTD), el xeroderma pigmentoso combinado - síndrome de Cockayne (XP- CS), dermopatía restrictiva (RD) y síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS). Las personas con estos trastornos tienden a tener una esperanza de vida reducida. [3] Los síndromes progeroides han sido ampliamente estudiados en los campos del envejecimiento, la regeneración , las células madre y el cáncer . Los síndromes progeroides más estudiados son el síndrome de Werner y la progeria de Hutchinson-Gilford, ya que se considera que se parecen más al envejecimiento natural . [3]
Una de las principales causas de los síndromes progeroides son las mutaciones genéticas , que provocan defectos en los procesos celulares que reparan el ADN . La teoría del envejecimiento del daño al ADN propone que el envejecimiento es una consecuencia de la acumulación de daños naturales en el ADN . El daño acumulado puede surgir de especies reactivas de oxígeno (ROS), reacciones químicas (p. ej., con agentes intercalantes ), radiación , depurinación y desaminación . [ cita necesaria ]
Las mutaciones en tres clases de proteínas reparadoras del ADN, helicasas similares a proteínas RecQ (RECQL), proteínas reparadoras por escisión de nucleótidos (NER) y proteínas de la envoltura nuclear LMNA (láminas) se han asociado con los siguientes síndromes progeroides: [ cita necesaria ]
RecQ es una familia de helicasas conservadas dependientes de ATP necesarias para reparar el ADN y prevenir la recombinación nociva y la inestabilidad genómica . [4] Las ADN helicasas son enzimas que se unen al ADN de doble cadena y los separan temporalmente. Este desenrollamiento es necesario para la replicación del genoma durante la mitosis , pero en el contexto de la PS, es un paso necesario para reparar el ADN dañado. Así, las ADN helicasas, como RecQ, mantienen la integridad de una célula, y los defectos en estas helicasas están relacionados con una mayor predisposición al cáncer y fenotipos de envejecimiento . [5] Por lo tanto, las personas con PS asociada a RecQ muestran un mayor riesgo de desarrollar cáncer, [6] que es causado por la inestabilidad genómica y el aumento de las tasas de mutación. [7]
Hay cinco genes que codifican RecQ en humanos (RECQ1-5), y los defectos en RECQL2/WRN, RECQL3/BLM y RECQL4 conducen al síndrome de Werner (WS), al síndrome de Bloom (BS) y al síndrome de Rothmund-Thomson (RTS), respectivamente. . [4] [8] A nivel celular, las células de los individuos afectados exhiben anomalías cromosómicas, inestabilidad genómica y sensibilidad a mutágenos . [7]
El síndrome de Werner (WS) es un trastorno autosómico recesivo poco común . [9] [10] Tiene una tasa de incidencia global de menos de 1 de cada 100.000 nacidos vivos, [9] aunque la incidencia en Japón y Cerdeña es mayor, donde afecta a 1 de cada 20.000-40.000 y 1 de cada 50.000, respectivamente. [11] [12] En 2006, se notificaron aproximadamente 1.300 casos de WS en todo el mundo. [3] Las personas afectadas generalmente crecen y se desarrollan normalmente hasta la pubertad , cuando no experimentan el típico crecimiento acelerado de la adolescencia . La edad media de diagnóstico es de veinticuatro años. [13] La mediana y la edad media de muerte son 47-48 y 54 años, respectivamente; [14] la principal causa de muerte son las enfermedades cardiovasculares o el cáncer. [3] [13]
Las personas afectadas pueden presentar retraso en el crecimiento, baja estatura, encanecimiento prematuro del cabello, caída del cabello , arrugas , rostros envejecidos prematuramente, narices aguileñas , atrofia de la piel (desgaste) con lesiones similares a la esclerodermia , pérdida de tejido graso , depósito anormal de grasa que conduce a adelgazamiento. piernas y brazos, y ulceraciones graves alrededor del tendón de Aquiles y los maléolos . Otros signos incluyen cambios en la voz, volviéndola débil, ronca o aguda; atrofia de las gónadas , lo que lleva a una fertilidad reducida ; cataratas bilaterales (opacidad del cristalino); arteriosclerosis prematura (engrosamiento y pérdida de elasticidad de las arterias); calcinosis (depósitos de calcio en los vasos sanguíneos); aterosclerosis (obstrucción de los vasos sanguíneos); diabetes tipo 2 ; pérdida de masa ósea ; telangiectasias ; y neoplasias malignas . [3] [9] De hecho, la prevalencia de cánceres raros, como los meningiomas , aumenta en personas con síndrome de Werner. [15]
Aproximadamente el 90% de las personas con síndrome de Werner tienen alguna de una variedad de mutaciones en el gen epónimo, WRN , el único gen actualmente conectado con el síndrome de Werner. [14] WRN codifica la proteína WRNp, una proteína de 1432 aminoácidos con un dominio central que se asemeja a los miembros de las helicasas RecQ. WRNp participa activamente en el desenrollado del ADN, un paso necesario en la reparación y replicación del ADN . [10] [11] Dado que la función de WRNp depende del ADN, solo es funcional cuando se localiza en el núcleo.
Las mutaciones que causan el síndrome de Werner sólo ocurren en las regiones del gen que codifican proteínas y no en las regiones no codificantes . [16] Estas mutaciones pueden tener una variedad de efectos. Pueden disminuir la estabilidad del ARN mensajero (ARNm) transcrito , lo que aumenta la velocidad a la que se degradan. Con menos ARNm, hay menos disponibles para traducirse en la proteína WRNp. Las mutaciones también pueden provocar el truncamiento (acortamiento) de la proteína WRNp, lo que provoca la pérdida de su secuencia señal de localización nuclear , que normalmente la transportaría al núcleo, donde puede interactuar con el ADN. Esto conduce a una reducción en la reparación del ADN. [16] Además, las proteínas mutadas tienen más probabilidades de degradarse que las WRNp normales. [11] Además de causar defectos en la reparación del ADN, su asociación aberrante con p53 regula negativamente la función de p53, lo que lleva a una reducción de la apoptosis dependiente de p53 y aumenta la supervivencia de estas células disfuncionales. [17]
Las células de los individuos afectados tienen una vida útil reducida en cultivo , [18] más roturas y translocaciones cromosómicas [19] y deleciones extensas. [20] Estos daños en el ADN, aberraciones cromosómicas y mutaciones pueden, a su vez, causar más fenotipos de envejecimiento independientes de RecQ. [ cita necesaria ]
El síndrome de Bloom (SB) es un trastorno autosómico recesivo muy raro. [21] Se desconocen las tasas de incidencia, aunque se sabe que es mayor en personas de origen judío asquenazí , presentándose en alrededor de 1 de cada 50.000. Aproximadamente un tercio de las personas que tienen BS son de ascendencia judía asquenazí. [ cita necesaria ]
No hay evidencia del Registro del Síndrome de Bloom ni de la literatura médica revisada por pares de que el SB sea una condición progeroide asociada con el envejecimiento avanzado. [ cita necesaria ] Sin embargo, está asociado con el cáncer de aparición temprana y la diabetes de tipo adulto y también con el síndrome de Werner, [ cita necesaria ] que es un síndrome progeroide, a través de una mutación en las helicasas RecQ. Estas asociaciones han llevado a la especulación de que el SB podría estar asociado con el envejecimiento. Desafortunadamente, el promedio de vida de las personas con síndrome de Bloom es de 27 años; en consecuencia, no hay información suficiente para descartar completamente la posibilidad de que el SB esté asociado con algunas características del envejecimiento. [ cita necesaria ]
Las personas con SB comienzan su vida con un peso y una longitud bajos al nacer. Incluso de adultos, normalmente miden menos de 5 pies de altura. [22] Las personas con SB se caracterizan por tener bajo peso y estatura y rasgos faciales anormales, particularmente una cara larga y estrecha con una mandíbula inferior pequeña, una nariz grande y orejas prominentes. La mayoría también desarrolla fotosensibilidad , lo que hace que los vasos sanguíneos se dilaten y provoca enrojecimiento de la piel, que generalmente se presenta como una "parche de piel enrojecida en forma de mariposa en la nariz y las mejillas". [23] Otras características del SB incluyen problemas de aprendizaje , un mayor riesgo de diabetes , reflujo gastroesofágico (RGE) y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). El RGE también puede provocar infecciones recurrentes del tracto respiratorio superior , los oídos y los pulmones durante la infancia. La BS causa infertilidad en los hombres y reducción de la fertilidad y menopausia de inicio temprano en las mujeres. Al igual que cualquier PS asociado a RecQ, las personas con SB tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer, a menudo más de un tipo. [ cita necesaria ]
El SB es causado por mutaciones en el gen BLM, que codifica la proteína del síndrome de Bloom , una helicasa RecQ. [24] Estas mutaciones pueden ser de cambio de marco , sin sentido , sin sentido o mutaciones de otros tipos y es probable que causen deleciones en el producto genético. [25] [26] Además de la actividad helicasa que es común a todas las hélices RecQ, también actúa para prevenir la recombinación homóloga inapropiada . Durante la replicación del genoma, las dos copias de ADN, llamadas cromátidas hermanas , se mantienen unidas a través de una estructura llamada centrómero . Durante este tiempo, las copias homólogas (correspondientes) están muy próximas físicamente entre sí, lo que les permite 'cruzarse' e intercambiar información genética, un proceso llamado recombinación homóloga . La recombinación homóloga defectuosa puede provocar mutaciones e inestabilidad genética. [27] Esta recombinación defectuosa puede introducir lagunas y rupturas dentro del genoma y alterar la función de los genes, lo que posiblemente cause retraso en el crecimiento, envejecimiento y un riesgo elevado de cáncer. Introduce lagunas y roturas en el genoma y altera la función de los genes, provocando a menudo retraso en el crecimiento, envejecimiento y riesgos elevados de cáncer. La proteína del síndrome de Bloom interactúa con otras proteínas, como la topoisomerasa IIIα y RMI2, [28] [29] [30] y suprime eventos de recombinación ilegítima entre secuencias que divergen de la homología estricta, manteniendo así la estabilidad del genoma. [27] Las personas con SB tienen una mutación de pérdida de función , lo que significa que la recombinación ilegítima ya no se suprime, lo que lleva a tasas de mutación más altas (~10 a 100 veces por encima de lo normal, dependiendo del tipo de célula). [31] [32]
La reparación por escisión de nucleótidos es un mecanismo de reparación del ADN. Hay tres vías de reparación por escisión: reparación por escisión de nucleótidos (NER), reparación por escisión de bases (BER) y reparación de errores de coincidencia de ADN (MMR). En NER, la cadena de ADN dañada se elimina y la cadena no dañada se mantiene como plantilla para la formación de una secuencia complementaria con la ADN polimerasa. La ADN ligasa une las hebras para formar ADNbc. Hay dos subvías para NER, que difieren sólo en su mecanismo de reconocimiento: NER genómico global (GG-NER) y NER acoplado a transcripción (TC-NER). [ cita necesaria ]
Los defectos en la vía NER se han relacionado con síndromes progeroides. Hay 28 genes en esta vía. Los individuos con defectos en estos genes a menudo tienen defectos de desarrollo y exhiben neurodegeneración . También pueden desarrollar CS, XP y TTD, [33] a menudo en combinación entre sí, como ocurre con el síndrome combinado de xeroderma pigmentosa-Cockayne (XP-CS). [34] Las variantes de estas enfermedades, como el síndrome de DeSanctis-Cacchione y el síndrome cerebro-óculo-facio-esquelético (COFS), también pueden ser causadas por defectos en la vía NER. Sin embargo, a diferencia de la PS asociada a RecQ, no todos los individuos afectados por estas enfermedades tienen un mayor riesgo de cáncer. [3] Todos estos trastornos pueden ser causados por mutaciones en un solo gen, XPD, [35] [36] [37] [38] o en otros genes. [39]
El síndrome de Cockayne (SC) es un síndrome autosómico recesivo poco común. Hay tres tipos de CS, que se distinguen por la gravedad y la edad de aparición. Ocurre a una tasa de aproximadamente 1 en 300.000-500.000 en los Estados Unidos y Europa. [40] [41] La edad media de muerte es ~12 años, [42] aunque las diferentes formas difieren significativamente. Las personas con la forma tipo I (o clásica) del trastorno suelen mostrar los primeros síntomas entre uno y tres años y tienen una esperanza de vida de entre 20 y 40 años. El síndrome de Cockayne tipo II (CSB) es más grave: los síntomas se presentan al nacer y los individuos viven aproximadamente entre 6 y 7 años de edad. [3] El tipo III tiene los síntomas más leves, se presenta por primera vez más tarde en la infancia, [41] y la causa de la muerte suele ser un deterioro grave del sistema nervioso e infecciones del tracto respiratorio. [43]
Los individuos con CS parecen envejecer prematuramente y exhiben un severo retraso en el crecimiento que conduce a una baja estatura. Tienen una cabeza pequeña (menos de la desviación estándar -3), [44] no ganan peso ni prosperan . También tienen fotosensibilidad cutánea extrema (sensibilidad a la luz solar), anomalías del desarrollo neurológico y sordera, y a menudo presentan lipoatrofia, piel atrófica, caries severa , cabello escaso, depósitos de calcio en las neuronas, cataratas, pérdida auditiva neurosensorial, retinopatía pigmentaria y anomalías óseas. . Sin embargo, no tienen un mayor riesgo de cáncer. [ cita necesaria ]
Se sabe que los tipos I y II son causados por la mutación de un gen específico. La CSA es causada por mutaciones en el gen 8 de complementación cruzada ( ERCC8 ), que codifica la proteína CSA. Se cree que estas mutaciones provocan un empalme alternativo del pre-ARNm que conduce a una proteína anormal. [45] La CSB es causada por mutaciones en el gen ERCC6 , que codifica la proteína CSB. [46] CSA y CSB participan en NER acoplado a transcripción (TC-NER), que participa en la reparación del ADN; ubiquitinan la ARN polimerasa II , deteniendo su progreso permitiendo así que se lleve a cabo el mecanismo TC-NER. [47] La RNAP II ubiquitinada luego se disocia y se degrada a través del proteosoma . [48] Las mutaciones en ERCC8, ERCC6 o ambos significan que el ADN ya no se repara a través de TC-NER, y la acumulación de mutaciones conduce a la muerte celular, lo que puede contribuir a los síntomas del síndrome de Cockayne. [41]
El xeroderma pigmentoso (XP) es un raro trastorno autosómico recesivo que afecta aproximadamente a uno por millón en los Estados Unidos y en poblaciones autóctonas de Europa [40] , pero con una tasa de incidencia más alta en Japón, el norte de África y el Medio Oriente. [50] Se han publicado 830 casos entre 1874 y 1982. [51] El trastorno se presenta en la infancia o la primera infancia.
El xeroderma pigmentoso afecta principalmente a los ojos y la piel. Las personas con XP tienen una sensibilidad extrema a la luz en el rango ultravioleta a partir de uno o dos años de edad, [51] y provoca quemaduras solares , pecas en la piel, piel seca y pigmentación después de la exposición. [52] Cuando el ojo se expone a la luz solar, se irrita y se inyecta en sangre , y la córnea se vuelve turbia. Alrededor del 30% de las personas afectadas también desarrollan anomalías neurológicas, como sordera , mala coordinación, disminución de la capacidad intelectual, dificultad para tragar y hablar, y convulsiones; Estos efectos tienden a empeorar progresivamente con el tiempo. Todos los individuos afectados tienen un riesgo 1000 veces mayor de desarrollar cáncer de piel : [53] la mitad de la población afectada desarrolla cáncer de piel a los 10 años, generalmente en las áreas más expuestas a la luz solar (por ejemplo, cara, cabeza o cuello). [54] El riesgo de otros cánceres, como tumores cerebrales , cáncer de pulmón y cánceres de ojos, también aumenta. [55]
Hay ocho tipos de XP (XP-A a XP-G), además de un tipo variante (XP-V), todos categorizados según la causa genética. XP puede ser causado por mutaciones en cualquiera de estos genes: DDB2 , ERCC2 , ERCC3 , ERCC4 , ERCC5 , XPA , XPC . Todos estos genes están involucrados en la vía de reparación NER que repara el ADN dañado. La forma variante, XP-V, es causada por mutaciones en el gen POLH , que a diferencia del resto no codifica componentes de la vía NER pero produce una ADN polimerasa que permite la síntesis translesión precisa del daño del ADN resultante de la radiación UV; su mutación conduce a un aumento general de la mutación dependiente de los rayos UV, que en última instancia causa los síntomas de XP. [ cita necesaria ]
La tricotiodistrofia (TTD) es una enfermedad autosómica recesiva rara cuyos síntomas abarcan múltiples sistemas [56] y pueden variar mucho en gravedad. Se estima que la tasa de incidencia de TTD es de 1,2 por millón en Europa occidental. [40] Los casos más leves provocan cabello escaso y quebradizo, lo que se debe a la falta de azufre , [57] elemento que forma parte de las proteínas de la matriz que dan fuerza al cabello. [58] Los casos más graves causan retraso en el desarrollo, discapacidad intelectual significativa e infección recurrente; los casos más graves provocan la muerte en la infancia o la primera infancia. [ cita necesaria ]
El TTD también afecta a la madre del niño afectado durante el embarazo, cuando puede experimentar presión arterial alta inducida por el embarazo y desarrollar el síndrome HELLP . El bebé tiene un alto riesgo de nacer prematuramente y tendrá bajo peso al nacer . Después del nacimiento, el crecimiento normal del niño se retrasa, lo que resulta en una baja estatura.
Otros síntomas incluyen piel escamosa , anomalías en las uñas de manos y pies, opacidad del cristalino del ojo desde el nacimiento ( cataratas congénitas ), mala coordinación y anomalías oculares y esqueléticas. La mitad de las personas afectadas también experimentan fotosensibilidad a la luz ultravioleta. [56]
El TTD es causado por mutaciones en uno de tres genes, ERCC2 , ERCC3 o GTF2H5 , los dos primeros de los cuales también están relacionados con el xeroderma pigmentoso. Sin embargo, los pacientes con TTD no muestran un mayor riesgo de desarrollar cáncer de piel, a diferencia de los pacientes con XP. [57] Los tres genes asociados con TTD codifican XPB, XPD y p8/TTDA del complejo del factor de transcripción general IIH (TFIIH), [59] que participa en la transcripción y la reparación de daños en el ADN. Las mutaciones en uno de estos genes causan una reducción de la transcripción genética, que puede estar involucrada en el desarrollo (incluido el desarrollo placentario ) [60] y, por lo tanto, puede explicar el retraso en las capacidades intelectuales, en algunos casos; [57] estas mutaciones también conducen a una reducción en la reparación del ADN, causando fotosensibilidad. [57] [61]
También existe una forma de TTD sin fotosensibilidad, aunque su mecanismo no está claro. El gen MPLKIP se ha asociado con esta forma de TTD, aunque representa sólo el 20% de todos los casos conocidos de la forma no fotosensible de TTD, y la función de su producto genético tampoco está clara. Las mutaciones en el gen TTDN1 explican otro 10% de los TTD no fotosensibles. [62] Se desconoce la función del producto genético de TTDN1 , pero los órganos sexuales de las personas con esta forma de TTD a menudo no producen hormonas, una condición conocida como hipogonadismo . [62]
[ cita necesaria ]
El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) y la dermopatía restrictiva (RD) son dos SP causados por un defecto en la lámina A/C, que está codificada por el gen LMNA . [63] [64] La lamina A es un componente nuclear importante que determina la forma y la integridad del núcleo , al actuar como una proteína de andamio que forma una red filamentosa subyacente a la envoltura nuclear interna , la membrana que rodea el núcleo.
El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford es una afección autosómica dominante del desarrollo extremadamente rara , caracterizada por un envejecimiento prematuro y acelerado (~7 veces la tasa normal) [65] que comienza en la niñez. Afecta a 1 de cada 4 millones de recién nacidos; se han informado más de 130 casos en la literatura desde el primer caso descrito en 1886. [66] La edad promedio de diagnóstico es ~3 años y la edad promedio de muerte es ~13 años. La causa de la muerte suele ser un infarto de miocardio, provocado por un severo endurecimiento de las arterias (arterioesclerosis). [67] Actualmente no hay ningún tratamiento disponible. [68]
Las personas con HGPS suelen tener un aspecto normal al nacer, pero su crecimiento se retrasa gravemente, lo que provoca una estatura baja, un peso corporal muy bajo y un retraso en la erupción de los dientes. Sus proporciones faciales/craneales y rasgos faciales son anormales, caracterizados por ojos más grandes de lo normal, nariz fina y picuda, labios finos, mentón y mandíbula pequeños ( micrognatia ), orejas salientes, pelo del cuero cabelludo, cejas y pestañas, pérdida de cabello. , cabeza grande , fontanela grande y en general con aspecto envejecido. Otras características incluyen alteraciones esqueléticas (osteólisis, osteoporosis), amiotrofia (pérdida de músculo), lipodistrofia y atrofia de la piel (pérdida de tejido subcutáneo y grasa) con lesiones focales esclerodermatosas, aterosclerosis grave y venas prominentes del cuero cabelludo. [69] Sin embargo, el nivel de función cognitiva, habilidades motoras y riesgo de desarrollar cáncer no se ven afectados significativamente. [66]
El HGPS es causado por mutaciones esporádicas (no heredadas de los padres) en el gen LMNA , que codifica la lámina A. [63] [64] Específicamente, la mayoría de los HGPS son causados por una mutación puntual dominante, de novo , p.G608G (GGC > GGT). [64] Esta mutación hace que un sitio de empalme dentro del exón 11 del pre-ARNm entre en acción, lo que lleva a la eliminación de los últimos 150 pares de bases de ese exón y, en consecuencia, de los 50 aminoácidos cerca del extremo C-terminal . [64] Esto da como resultado un precursor de lamina A truncado (también conocido como progerina o LaminAΔ50). [70]
Después de traducirse, se añade un farnesol a la prelamina A utilizando la proteína farnesiltransferasa ; esta farnesilación es importante para dirigir la lámina a la envoltura nuclear, donde mantiene su integridad. Normalmente, la lamina A es reconocida por ZMPSTE24 (FACE1, una metaloproteasa ) y se escinde, eliminando el farnesol y algunos otros aminoácidos.
En el precursor de la lámina A truncada, esta escisión no es posible y la prelamina A no puede madurar. Cuando la prelamina A truncada se localiza en la envoltura nuclear, no se procesa y se acumula, [71] lo que provoca "lobulación de la envoltura nuclear, engrosamiento de la lámina nuclear, pérdida de heterocromatina periférica y agrupación de poros nucleares". haciendo que el núcleo pierda su forma e integridad. [72] La prelamina A también mantiene el farnesilo y un resto metilo en su residuo de cisteína C-terminal, asegurando su localización continua en la membrana. Cuando se previene esta farnesilación utilizando un inhibidor de farnesiltransferasa (FTI), las anomalías en la forma nuclear se reducen significativamente. [71] [73]
El HGPS se considera autosómico dominante, lo que significa que solo es necesario mutar una de las dos copias del gen LMNA para producir este fenotipo. Como el fenotipo está causado por una acumulación de la prelamina A truncada, sólo es suficiente la mutación en uno de los dos genes. [72] Se ha demostrado que al menos 16 otras mutaciones en la lámina A/C, [74] [75] o defectos en el gen ZMPSTE24 , [76] causan HGPS y otros síntomas similares a la progeria, aunque estos están menos estudiados.
La reparación de las roturas de la doble cadena del ADN puede ocurrir mediante uno de dos procesos: unión de extremos no homólogos (NHEJ) o recombinación homóloga (HR). Las láminas de tipo A promueven la estabilidad genética manteniendo niveles de proteínas que tienen funciones clave en NHEJ y HR. [77] Las células de ratón deficientes para la maduración de la prelamina A muestran un mayor daño en el ADN y aberraciones cromosómicas y tienen una mayor sensibilidad a los agentes que dañan el ADN. [78] En HGPS, la incapacidad de reparar adecuadamente los daños en el ADN debido a una lámina de tipo A defectuosa puede causar aspectos de envejecimiento prematuro (consulte la teoría del envejecimiento del daño al ADN ).
La dermopatía restrictiva (RD), también llamada síndrome de contractura de la piel tirante, es una genodermatosis perinatal autosómica recesiva letal y poco frecuente . [79] Dos causas conocidas de RD son las mutaciones en el gen LMNA , que conducen a la producción de un precursor de prelamina A truncado, y las inserciones en el ZMPSTE24 , que conducen a un codón de parada prematuro. [79]
Las personas con RD presentan retraso del crecimiento que comienza en el útero , piel tirante y rígida con erosiones, vasculatura superficial prominente e hiperqueratosis epidérmica , rasgos faciales anormales (boca pequeña, nariz pequeña y pellizcada y micrognatia), pestañas y cejas escasas o ausentes, defectos de mineralización de la piel. cráneo, clavículas delgadas displásicas, hipoplasia pulmonar y contracturas articulares múltiples. La mayoría de las personas afectadas mueren en el útero o nacen muertos, y los nacidos vivos suelen morir en el plazo de una semana. [ cita necesaria ]
Los pacientes con síndrome de lipodistrofia progeroide de Marfan suelen presentar lipodistrofia congénita y una apariencia progeroide neonatal. [80] [81] A veces identificados como síndrome progeroide neonatal , el término es inapropiado ya que no exhiben envejecimiento acelerado. [82] La afección es causada por mutaciones cerca del extremo 3' del gen FBN1 . [80] [81] [82] [ 83] [ 84] [85] [ citas excesivas ]
El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford, el síndrome de Werner y el síndrome de Cockayne son los tres trastornos genéticos en los que los pacientes tienen características de envejecimiento prematuro. El envejecimiento prematuro también se desarrolla en algunos modelos animales que presentan alteraciones genéticas. [86] [87] Aunque los pacientes con estos síndromes y los modelos animales con síntomas de envejecimiento prematuro tienen antecedentes genéticos diferentes, todos tienen estructuras anormales de tejidos/órganos como resultado de un desarrollo defectuoso. La teoría del envejecimiento por acumulación de mal estado [88] [89] sugiere que la anomalía de la estructura del tejido es el punto común entre el envejecimiento prematuro y el envejecimiento normal. [90] El envejecimiento prematuro es el resultado de una mala construcción durante el desarrollo como consecuencia de mutaciones genéticas, mientras que el envejecimiento normal es el resultado de la acumulación de errores para la supervivencia de un organismo. Así, el proceso de desarrollo y el de envejecimiento están acoplados por la mala construcción y la mala reconstrucción (mal reparación) de la estructura de un organismo. [ cita necesaria ]
El síndrome de Wiedemann-Rautenstrauch (WR) , también conocido como síndrome progeroide neonatal , [91] es un síndrome progeroide autosómico recesivo. Se han reportado más de 30 casos. [92] La mayoría de las personas afectadas mueren a los siete meses de edad, pero algunas sobreviven hasta la adolescencia.
La WR se asocia con anomalías en la maduración ósea y en el metabolismo de lípidos y hormonas. [93] Las personas afectadas presentan retraso del crecimiento intrauterino y posnatal, lo que lleva a una estatura baja y una apariencia envejecida desde el nacimiento. Tienen anomalías físicas que incluyen cabeza grande (macrocefalia), cabello escaso, venas prominentes del cuero cabelludo, párpados doblados hacia adentro , fontanelas anteriores ensanchadas, mejillas hundidas (hipoplasia malar), pérdida general de tejido graso debajo de la piel, retraso en la erupción de los dientes, cabello anormal. patrón , narices picudas, discapacidad intelectual de leve a grave y dismorfismo . [94]
Se desconoce la causa de la WR, aunque se han implicado defectos en la reparación del ADN. [92]
Clasificado como un defecto autosómico recesivo , pero la patología aún no se ha investigado bien.
Algunos síndromes progeroides segmentarios, como el síndrome de Werner (WS), el síndrome de Bloom (BS), los síndromes de Rothmund-Thomson (RTS) y el síndrome combinado de xeroderma pigmentosa-Cockayne (XP-CS), se asocian con un mayor riesgo de desarrollar cáncer en el individuo afectado; dos excepciones son la progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) y el síndrome de Cockayne. [95]
En modelos animales para síndromes progeroides, las primeras observaciones han detectado anomalías en la función mitocondrial general, [96] [97] la transducción de señales entre receptores de membrana , [98] y proteínas reguladoras nucleares .
Alteraciones en el metabolismo de lípidos y carbohidratos, un trastorno de triple repetición (distrofia miotónica) y un trastorno idiopático
Hayley Okines era una niña inglesa con progeria clásica famosa por sus esfuerzos para crear conciencia sobre esta enfermedad. Ella apareció en los medios. [99]
Lizzie Velásquez es una oradora motivacional estadounidense que tiene un síndrome que se parece a la progeria, aunque la naturaleza exacta no está clara; ahora se cree que es una forma de síndrome progeroide neonatal. [100] Velásquez es un defensor del anti-bullying. [101] [102]
Jesper Sørensen es ampliamente reconocido en Dinamarca como el único niño en Dinamarca y Escandinavia con progeria (en 2008). [103] Su fama surgió después de un documental en 2008 en TV 2 sobre Sørensen. [104]
El cuento de F. Scott Fitzgerald de 1922 El curioso caso de Benjamin Button trata sobre un niño que nació con la apariencia de una persona de 70 años y que envejece al revés. Se cree que este cuento está inspirado en la progeria. [105] La descripción de la familia ficticia Smallweed en La Casa Desolada de Charles Dickens sugiere que los personajes tenían progeria. [106] Christopher Snow, el personaje principal de la trilogía Moonlight Bay de Dean Koontz , tiene xeroderma pigmentoso, al igual que Luke de la novela Going Out de 2002 de Scarlett Thomas . En la novela visual Chaos;Head , el personaje Shogun finalmente muere de un síndrome progeroide, y en su secuela Chaos;Child , más personajes padecen este mismo síndrome progeroide ficticio, que para entonces se llama Síndrome del Niño del Caos. [ cita necesaria ] En Kimberly Akimbo , una obra de 2000 de David Lindsay-Abaire , y su adaptación ganadora del premio Tony al mejor musical del mismo nombre , el personaje principal, Kimberly Levaco, tiene una condición similar a la progeria sin nombre.
Paa , una película de comedia dramática india de 2009, presenta a un protagonista, Auro ( Amitabh Bachchan ), que tiene progeria. Jack es una película de comedia dramática estadounidense de 1996, en la que el personaje principal (interpretado por Robin Williams ) tiene síndrome de Werner. Taiyou no Uta , una película japonesa de 2006, presenta a Kaoru Amane (interpretada por Yui ), una chica de 16 años que padece xeroderma pigmentoso.
{{cite journal}}: Mantenimiento CS1: DOI inactivo a partir de enero de 2024 ( enlace )El xeroderma pigmentosa es una enfermedad rara, autosómica recesiva, causada por una endonucleasa específica de los rayos UV defectuosa. Los pacientes con mutaciones no pueden reparar el daño en el ADN causado por la luz solar y han sido descritos como "hijos de la noche".