La heterocromatina es una forma muy compacta de ADN o ADN condensado , que se presenta en múltiples variedades. Estas variedades se encuentran en un continuo entre los dos extremos de la heterocromatina constitutiva y la heterocromatina facultativa . Ambos juegan un papel en la expresión de genes . Debido a que está muy empaquetado, se pensaba que era inaccesible a las polimerasas y, por lo tanto, no se transcribía; sin embargo, según Volpe et al. (2002), [1] y muchos otros artículos desde entonces, [2] gran parte de este ADN, de hecho, se transcribe, pero se renueva continuamente mediante el silenciamiento transcripcional inducido por ARN (RITS). Estudios recientes con microscopía electrónica y tinción con OsO 4 revelan que el empaquetamiento denso no se debe a la cromatina. [3]
La heterocromatina constitutiva puede afectar a los genes cercanos a ella (por ejemplo, variegación por efecto de posición ). Suele ser repetitivo y formar funciones estructurales como centrómeros o telómeros , además de actuar como atractor de otras señales de expresión o represión génica.
La heterocromatina facultativa es el resultado de genes que son silenciados mediante un mecanismo como la desacetilación de histonas o el ARN que interactúa con Piwi (piRNA) a través de ARNi . No es repetitivo y comparte la estructura compacta de la heterocromatina constitutiva. Sin embargo, bajo señales de señalización ambientales o de desarrollo específicas, puede perder su estructura condensada y volverse transcripcionalmente activa. [4]
La heterocromatina se ha asociado con la di y trimetilación de H3K9 en ciertas partes del genoma humano. [5] Las metiltransferasas relacionadas con H3K9me3 parecen tener un papel fundamental en la modificación de la heterocromatina durante el compromiso del linaje al inicio de la organogénesis y en el mantenimiento de la fidelidad del linaje. [6]
La cromatina se encuentra en dos variedades: eucromatina y heterocromatina. [7] Originalmente, las dos formas se distinguían citológicamente por la intensidad con la que se tiñen: la eucromatina es menos intensa, mientras que la heterocromatina se tiñe intensamente, lo que indica un empaquetamiento más apretado. La heterocromatina suele localizarse en la periferia del núcleo . A pesar de esta dicotomía temprana, evidencia reciente tanto en animales [8] como en plantas [9] ha sugerido que existen más de dos estados distintos de heterocromatina y, de hecho, puede existir en cuatro o cinco "estados", cada uno marcado por diferentes combinaciones de marcas epigenéticas .
La heterocromatina se compone principalmente de secuencias satélite genéticamente inactivas , [10] y muchos genes están reprimidos en diversos grados, aunque algunos no pueden expresarse en absoluto en la eucromatina. [11] Tanto los centrómeros como los telómeros son heterocromáticos, al igual que el cuerpo de Barr del segundo cromosoma X inactivado en una mujer.
La heterocromatina se ha asociado con varias funciones, desde la regulación genética hasta la protección de la integridad cromosómica; [12] Algunas de estas funciones pueden atribuirse al denso empaquetamiento del ADN, lo que lo hace menos accesible a los factores proteicos que generalmente se unen al ADN o sus factores asociados. Por ejemplo, la célula normalmente interpretaría los extremos desnudos del ADN de doble cadena como ADN dañado o viral, lo que desencadenaría la detención del ciclo celular , la reparación del ADN o la destrucción del fragmento, como ocurre con las endonucleasas en las bacterias.
Algunas regiones de la cromatina están muy densamente repletas de fibras que muestran una condición comparable a la del cromosoma en la mitosis . La heterocromatina generalmente se hereda clonalmente; Cuando una célula se divide, las dos células hijas suelen contener heterocromatina dentro de las mismas regiones del ADN, lo que da lugar a una herencia epigenética . Las variaciones hacen que la heterocromatina invada genes adyacentes o se aleje de genes en los extremos de los dominios. El material transcribible puede reprimirse colocándolo (en cis ) en estos dominios límite. Esto da lugar a niveles de expresión que varían de una célula a otra, [13] lo que puede demostrarse mediante la variación del efecto de posición . [14] Las secuencias aislantes pueden actuar como una barrera en casos raros donde se yuxtaponen heterocromatina constitutiva y genes altamente activos (por ejemplo, el aislante 5'HS4 aguas arriba del locus de la β-globina del pollo, [15] y loci en dos Saccharomyces spp. [16] ] [17] ).
Todas las células de una especie determinada empaquetan las mismas regiones de ADN en heterocromatina constitutiva y, por lo tanto, en todas las células, cualquier gen contenido dentro de la heterocromatina constitutiva se expresará deficientemente . Por ejemplo, todos los cromosomas humanos 1 , 9 , 16 y el cromosoma Y contienen grandes regiones de heterocromatina constitutiva. En la mayoría de los organismos, la heterocromatina constitutiva se produce alrededor del centrómero del cromosoma y cerca de los telómeros.
Las regiones de ADN empaquetadas en heterocromatina facultativa no serán consistentes entre los tipos de células dentro de una especie y, por lo tanto, una secuencia en una célula que está empaquetada en heterocromatina facultativa (y los genes internos están mal expresados) puede estar empaquetada en eucromatina en otra célula. (y los genes internos ya no están silenciados). Sin embargo, la formación de heterocromatina facultativa está regulada y, a menudo, se asocia con morfogénesis o diferenciación . Un ejemplo de heterocromatina facultativa es la inactivación del cromosoma X en mamíferos hembra: un cromosoma X se empaqueta como heterocromatina facultativa y se silencia, mientras que el otro cromosoma X se empaqueta como eucromatina y se expresa.
Entre los componentes moleculares que parecen regular la propagación de la heterocromatina se encuentran las proteínas del grupo Polycomb y genes no codificantes como Xist . El mecanismo de dicha propagación sigue siendo motivo de controversia. [18] Los complejos represivos de Polycomb PRC1 y PRC2 regulan la compactación de la cromatina y la expresión génica y tienen un papel fundamental en los procesos de desarrollo. Las aberraciones epigenéticas mediadas por la República Popular China están relacionadas con la inestabilidad del genoma y la malignidad y desempeñan un papel en la respuesta al daño del ADN , la reparación del ADN y la fidelidad de la replicación . [19]
Saccharomyces cerevisiae , o levadura en ciernes, es un eucariota modelo y su heterocromatina ha sido definida minuciosamente. Aunque la mayor parte de su genoma puede caracterizarse como eucromatina, S. cerevisiae tiene regiones de ADN que se transcriben muy mal. Estos loci son los llamados loci de tipo de apareamiento silencioso (HML y HMR), el ADNr (que codifica el ARN ribosómico) y las regiones subteloméricas. La levadura de fisión ( Schizosaccharomyces pombe ) utiliza otro mecanismo para la formación de heterocromatina en sus centrómeros. El silenciamiento de genes en esta ubicación depende de componentes de la vía de ARNi . Se cree que el ARN bicatenario da como resultado el silenciamiento de la región mediante una serie de pasos.
En la levadura de fisión Schizosaccharomyces pombe , dos complejos de ARNi, el complejo RITS y el complejo de ARN polimerasa dirigida por ARN (RDRC), forman parte de una maquinaria de ARNi implicada en el inicio, la propagación y el mantenimiento del ensamblaje de la heterocromatina. Estos dos complejos se localizan de manera dependiente de ARNip en los cromosomas, en el sitio de ensamblaje de la heterocromatina. La ARN polimerasa II sintetiza una transcripción que sirve como plataforma para reclutar RITS, RDRC y posiblemente otros complejos necesarios para el ensamblaje de la heterocromatina. [20] [21] Tanto el ARNi como un proceso de degradación del ARN dependiente de exosomas contribuyen al silenciamiento de genes heterocromáticos. Estos mecanismos de Schizosaccharomyces pombe pueden ocurrir en otros eucariotas. [22] Una gran estructura de ARN llamada RevCen también ha sido implicada en la producción de ARNip para mediar la formación de heterocromatina en algunas levaduras de fisión. [23]
Un relato actualizado de la comprensión actual del ADN repetitivo, que generalmente no contiene información genética. Si la evolución sólo tiene sentido en el contexto del control regulatorio de los genes, proponemos que la heterocromatina, que es la forma principal de cromatina en los eucariotas superiores, está posicionada para ser un objetivo profundamente eficaz para el cambio evolutivo. Las investigaciones futuras sobre el ensamblaje, el mantenimiento y muchas otras funciones de la heterocromatina arrojarán luz sobre los procesos de regulación genética y cromosómica.