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Telómero

Cromosomas humanos (gris) cubiertos por telómeros (blanco)

Un telómero ( / ˈ t ɛ l ə m ɪər , ˈ t iː l ə -/ ; del griego antiguo τέλος ( télos )  'fin' y μέρος ( méros )  'parte') es una región de secuencias de nucleótidos repetitivas asociadas con proteínas en los extremos de los cromosomas lineales (ver Secuencias). Los telómeros son una característica genética generalizada que se encuentra más comúnmente en eucariotas . En la mayoría, si no en todas las especies que los poseen, protegen las regiones terminales del ADN cromosómico de la degradación progresiva y aseguran la integridad de los cromosomas lineales al evitar que los sistemas de reparación del ADN confundan los extremos de la cadena de ADN con una rotura de doble cadena .

Descubrimiento

La existencia de una estructura especial en los extremos de los cromosomas fue propuesta de forma independiente en 1938 por Hermann Joseph Muller , estudiando la mosca de la fruta Drosophila melanogaster , y en 1939 por Barbara McClintock , trabajando con maíz. [1] Muller observó que los extremos de los cromosomas de la mosca de la fruta irradiados no presentaban alteraciones como deleciones o inversiones. Planteó la hipótesis de la presencia de una capa protectora, que acuñó "telómeros", del griego telos (extremo) y meros (parte). [2]

A principios de la década de 1970, el teórico soviético Alexei Olovnikov reconoció por primera vez que los cromosomas no podían replicar completamente sus extremos; esto se conoce como el "problema final de replicación". Partiendo de esto, y acomodando la idea de Leonard Hayflick de una división celular somática limitada , Olovnikov sugirió que las secuencias de ADN se pierden cada vez que una célula se replica hasta que la pérdida alcanza un nivel crítico, momento en el cual termina la división celular. [3] [4] [5] Según su teoría de la marginotomía, las secuencias de ADN en los extremos de los telómeros están representadas por repeticiones en tándem, que crean un amortiguador que determina el número de divisiones que puede sufrir un determinado clon celular. Además, se predijo que una ADN polimerasa especializada (originalmente llamada ADN polimerasa en tándem) podría extender los telómeros en tejidos inmortales como la línea germinal, las células cancerosas y las células madre. De esta hipótesis también se desprende que los organismos con genoma circular, como las bacterias, no tienen el problema de replicación final y, por tanto, no envejecen.

En 1975-1977, Elizabeth Blackburn , trabajando como becaria postdoctoral en la Universidad de Yale con Joseph G. Gall , descubrió la naturaleza inusual de los telómeros, con sus simples secuencias repetidas de ADN que componen los extremos de los cromosomas. [6] Blackburn, Carol Greider y Jack Szostak recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2009 por el descubrimiento de cómo los cromosomas están protegidos por los telómeros y la enzima telomerasa . [7]

Estructura y función

Problema de replicación final

Hebra retrasada durante la replicación del ADN.

Durante la replicación del ADN, la ADN polimerasa no puede replicar las secuencias presentes en los extremos 3' de las cadenas originales. Esto es una consecuencia de su modo unidireccional de síntesis de ADN: sólo puede unir nuevos nucleótidos a un extremo 3' existente (es decir, la síntesis progresa 5'-3') y, por lo tanto, requiere un cebador para iniciar la replicación. En la cadena principal (orientada 5'-3' dentro de la horquilla de replicación), la ADN polimerasa se replica continuamente desde el punto de inicio hasta el final de la cadena y luego el cebador (hecho de ARN ) se escinde y se sustituye por ADN. La cadena retrasada, sin embargo, está orientada 3'-5' con respecto a la horquilla de replicación, por lo que la replicación continua por la ADN polimerasa es imposible, lo que requiere una replicación discontinua que implica la síntesis repetida de cebadores más 5' del sitio de iniciación (ver retraso replicación de cadenas ). El último cebador que participa en la replicación de la cadena retrasada se encuentra cerca del extremo 3' de la plantilla (correspondiente al posible extremo 5' de la cadena retrasada). Originalmente se creía que el último cebador se ubicaría al final de la plantilla, por lo tanto, una vez eliminado, la ADN polimerasa que sustituye los cebadores con ADN (DNA-Pol δ en eucariotas) [nota 1] sería incapaz de sintetizar el "ADN de reemplazo" del extremo 5' de la cadena retrasada para que los nucleótidos molde previamente emparejados con el último cebador no se repliquen. [8] Desde entonces se ha cuestionado si el último cebador de cadena retrasada se coloca exactamente en el extremo 3' de la plantilla y se demostró que más bien se sintetiza a una distancia de aproximadamente 70 a 100 nucleótidos, lo que concuerda con el hallazgo. que el ADN en células humanas cultivadas se acorta entre 50 y 100 pares de bases por división celular . [9]

Si las secuencias codificantes se degradan en este proceso, se perdería un código genético potencialmente vital. Los telómeros son secuencias repetitivas no codificantes ubicadas en los extremos de los cromosomas lineales para actuar como amortiguadores para las secuencias codificantes que se encuentran más atrás. Ellos "tapan" las secuencias finales y se degradan progresivamente en el proceso de replicación del ADN.

El "problema de la replicación final" es exclusivo de los cromosomas lineales, ya que los cromosomas circulares no tienen extremos fuera del alcance de las ADN polimerasas. La mayoría de los procariotas , que dependen de cromosomas circulares, no poseen telómeros. [10] Sin embargo, una pequeña fracción de los cromosomas bacterianos (como los de Streptomyces , Agrobacterium y Borrelia ) son lineales y poseen telómeros, que son muy diferentes de los de los cromosomas eucariotas en estructura y función. Las estructuras conocidas de los telómeros bacterianos toman la forma de proteínas unidas a los extremos de los cromosomas lineales, o bucles en forma de horquilla de ADN monocatenario en los extremos de los cromosomas lineales. [11]

Los telómeros terminan y se refugian.

Shelterin coordina la formación de bucles en T de los telómeros.

En el extremo 3' del telómero hay un saliente de 300 pares de bases que puede invadir la porción bicatenaria del telómero formando una estructura conocida como bucle en T. Este bucle es análogo a un nudo, que estabiliza los telómeros y evita que la maquinaria de reparación del ADN reconozca los extremos de los telómeros como puntos de ruptura. Si se produjera una unión de extremos no homólogos en los extremos teloméricos, se produciría una fusión cromosómica. El bucle T es mantenido por varias proteínas, denominadas colectivamente complejo de refugio. En humanos, el complejo de refugio consta de seis proteínas identificadas como TRF1 , TRF2 , TIN2 , POT1 , TPP1 y RAP1 . [12] En muchas especies, las repeticiones de secuencia están enriquecidas en guanina , por ejemplo, TTAGGG en los vertebrados , [13] que permite la formación de G-cuadruplex , una conformación especial del ADN que implica un emparejamiento de bases que no es de Watson-Crick. Existen diferentes subtipos en función, entre otras cosas, de la implicación del ADN monocatenario o bicatenario. Hay evidencia de que el saliente 3' en los ciliados (que poseen repeticiones teloméricas similares a las encontradas en los vertebrados ) forma cuadruplex G que lo acomodan, en lugar de un bucle en T. Los cuádruplex G representan un obstáculo para enzimas como las ADN polimerasas y, por lo tanto, se cree que participan en la regulación de la replicación y la transcripción. [14]

telomerasa

Síntesis de extremos cromosómicos por telomerasa.

Muchos organismos tienen una enzima ribonucleoproteína llamada telomerasa, que realiza la tarea de añadir secuencias repetitivas de nucleótidos a los extremos del ADN. La telomerasa "repone" la "tapa" de los telómeros y no requiere ATP [15] En la mayoría de los organismos eucariotas multicelulares, la telomerasa está activa sólo en las células germinales , algunos tipos de células madre , como las células madre embrionarias , y ciertos glóbulos blancos . La telomerasa puede reactivarse y los telómeros pueden restablecerse a un estado embrionario mediante transferencia nuclear de células somáticas . [16] El acortamiento constante de los telómeros con cada replicación en las células somáticas (del cuerpo) puede tener un papel en la senescencia [17] y en la prevención del cáncer . [18] [19] Esto se debe a que los telómeros actúan como una especie de "fusible" de retardo de tiempo, que eventualmente se agota después de un cierto número de divisiones celulares y resulta en la pérdida eventual de información genética vital del cromosoma de la célula con divisiones futuras. . [20] [21]

Longitud

La longitud de los telómeros varía mucho entre especies, desde aproximadamente 300 pares de bases en la levadura [22] hasta muchas kilobases en los humanos, y generalmente está compuesta por conjuntos de repeticiones ricas en guanina , de seis a ocho pares de bases. Los telómeros eucariotas normalmente terminan con un saliente de ADN monocatenario en 3' que varía de 75 a 300 bases, lo cual es esencial para el mantenimiento y la protección de los telómeros. Se han identificado múltiples proteínas que se unen al ADN de los telómeros monocatenarios y bicatenarios. [23] Estos funcionan tanto en el mantenimiento como en la limitación de los telómeros. Los telómeros forman grandes estructuras en bucle llamadas bucles de telómeros o bucles en T. Aquí, el ADN monocatenario se enrolla formando un largo círculo, estabilizado por proteínas de unión a los telómeros . [24] Al final del bucle en T, el ADN del telómero monocatenario se sujeta a una región de ADN de doble hebra mediante la hebra del telómero que interrumpe el ADN de doble hélice y el emparejamiento de bases con una de las dos hebras. Esta estructura de triple hebra se llama bucle de desplazamiento o bucle D. [25]

Acortamiento

Daño oxidativo

Aparte del problema de la replicación final, los estudios in vitro han demostrado que los telómeros acumulan daño debido al estrés oxidativo y que el daño del ADN mediado por el estrés oxidativo tiene una influencia importante en el acortamiento de los telómeros in vivo . Hay multitud de formas en las que el estrés oxidativo, mediado por especies reactivas de oxígeno (ROS), puede provocar daños en el ADN; sin embargo, aún no está claro si la tasa elevada en los telómeros se debe a su susceptibilidad inherente o a una actividad disminuida de los sistemas de reparación del ADN en estas regiones. [26] A pesar del acuerdo generalizado sobre los hallazgos, se han señalado fallas generalizadas con respecto a la medición y el muestreo; por ejemplo, se dice que la dependencia sospechada de especies y tejidos del daño oxidativo de los telómeros no está suficientemente explicada. [27] Los estudios poblacionales han indicado una interacción entre la ingesta de antioxidantes y la longitud de los telómeros. En el Proyecto de Estudio del Cáncer de Mama de Long Island (LIBCSP), los autores encontraron un aumento moderado en el riesgo de cáncer de mama entre las mujeres con los telómeros más cortos y una menor ingesta dietética de betacaroteno, vitamina C o E. [ 28] Estos resultados [29] sugieren que El riesgo de cáncer debido al acortamiento de los telómeros puede interactuar con otros mecanismos de daño del ADN, específicamente el estrés oxidativo.

Asociación con el envejecimiento

Aunque los telómeros se acortan durante la vida de un individuo, es la tasa de acortamiento de los telómeros, más que la longitud de los telómeros, lo que se asocia con la esperanza de vida de una especie. [30] Los telómeros críticamente cortos desencadenan una respuesta de daño al ADN y senescencia celular . [30] Los ratones tienen telómeros mucho más largos, pero una tasa de acortamiento de los telómeros muy acelerada y una esperanza de vida muy reducida en comparación con los humanos y los elefantes. [31]

El acortamiento de los telómeros está asociado con el envejecimiento, la mortalidad y las enfermedades relacionadas con el envejecimiento en animales de experimentación. [6] [32] Aunque muchos factores pueden afectar la esperanza de vida humana, como fumar, la dieta y el ejercicio, a medida que las personas se acercan al límite superior de la esperanza de vida humana , los telómeros más largos pueden estar asociados con la esperanza de vida. [33]

Efecto potencial del estrés psicológico.

Los metanálisis encontraron que el aumento del estrés psicológico percibido se asoció con una pequeña disminución en la longitud de los telómeros, pero que estas asociaciones se atenúan hasta no ser significativas cuando se tiene en cuenta el sesgo de publicación . La literatura sobre los telómeros como biomarcadores integradores de la exposición al estrés y la adversidad está dominada por estudios transversales y correlacionales, lo que hace que la interpretación causal sea problemática. [29] [34] Una revisión de 2020 argumentó que la relación entre el estrés psicosocial y la longitud de los telómeros parece más fuerte para el estrés experimentado en el útero o en los primeros años de vida. [35]

Alargamiento

La célula promedio se dividirá entre 50 y 70 veces antes de la muerte celular. A medida que la célula se divide, los telómeros del extremo del cromosoma se hacen más pequeños. El límite de Hayflick es el límite teórico del número de veces que una célula puede dividirse hasta que el telómero se vuelve tan corto que se inhibe la división y la célula entra en senescencia.

El fenómeno de la división celular limitada fue observado por primera vez por Leonard Hayflick y ahora se conoce como límite de Hayflick . [36] [37] Posteriormente, un grupo de científicos organizado en Geron Corporation por el fundador de Geron, Michael D. West , realizó descubrimientos importantes que vinculaban el acortamiento de los telómeros con el límite de Hayflick. [38] La clonación del componente catalítico de la telomerasa permitió experimentos para probar si la expresión de la telomerasa en niveles suficientes para prevenir el acortamiento de los telómeros era capaz de inmortalizar las células humanas. En una publicación de 1998 en Science se demostró que la telomerasa es capaz de prolongar la vida útil de las células, y ahora se reconoce que es capaz de inmortalizar células somáticas humanas. [39]

Dos estudios sobre aves marinas longevas demuestran que el papel de los telómeros está lejos de comprenderse. En 2003, los científicos observaron que los telómeros del petrel de Leach ( Oceanodroma leucorhoa ) parecían alargarse con la edad cronológica, el primer caso observado de tal comportamiento de los telómeros. [40]

Un estudio informó que la longitud de los telómeros de diferentes especies de mamíferos se correlaciona de manera inversa y no directa con la esperanza de vida, y concluyó que la contribución de la longitud de los telómeros a la esperanza de vida sigue siendo controvertida. [41] Hay poca evidencia de que, en los seres humanos, la longitud de los telómeros sea un biomarcador importante del envejecimiento normal con respecto a importantes capacidades cognitivas y físicas. [42]

Secuencias

Los motivos de secuencia de telómeros predichos y verificados experimentalmente de más de 9000 especies se recopilan en la base de datos TeloBase, curada por la comunidad de investigación. [43] Algunas de las secuencias de nucleótidos de los telómeros verificadas experimentalmente también se enumeran en el sitio web de la base de datos Telomerase (consulte la notación de ácidos nucleicos para ver las representaciones de letras).

Investigación sobre el riesgo de enfermedades.

La investigación preliminar indica que el riesgo de enfermedad en el envejecimiento puede estar asociado con el acortamiento de los telómeros, las células senescentes o SASP ( fenotipo secretor asociado a la senescencia ). [30]

Medición

Actualmente se emplean varias técnicas para evaluar la longitud promedio de los telómeros en células eucariotas. Un método es la transferencia Southern del Fragmento de Restricción Terminal (TRF). [47] [48] Existe un analizador de la longitud de los telómeros basado en la web (WALTER), un software que procesa las imágenes TRF. [49] Un ensayo de PCR en tiempo real para la longitud de los telómeros implica determinar la relación telómero-gen de copia única (T/S), que se ha demostrado que es proporcional a la longitud promedio de los telómeros en una célula. [50]

También se han desarrollado herramientas para estimar la longitud de los telómeros a partir de experimentos de secuenciación del genoma completo (WGS). Entre ellos se encuentran TelSeq, [51] Telomerecat [52] y telomereHunter. [53] La estimación de longitud de WGS generalmente funciona diferenciando las lecturas de secuenciación de los telómeros y luego infiriendo la longitud del telómero que produjo ese número de lecturas. Se ha demostrado que estos métodos se correlacionan con métodos de estimación preexistentes, como PCR y TRF. Flow-FISH se utiliza para cuantificar la longitud de los telómeros en los glóbulos blancos humanos. En 2006 se publicó en Nature Protocols un método semiautomático para medir la longitud promedio de los telómeros con Flow FISH .

Si bien varias empresas ofrecen servicios de medición de la longitud de los telómeros, se ha cuestionado la utilidad de estas mediciones para un uso clínico o personal generalizado. [55] [56] La ganadora del Premio Nobel Elizabeth Blackburn , cofundadora de una empresa, promovió la utilidad clínica de las medidas de longitud de los telómeros. [57]

En la vida silvestre

Durante las últimas dos décadas, los estudios ecoevolutivos han investigado la relevancia de los rasgos de la historia de vida y las condiciones ambientales en los telómeros de la vida silvestre. La mayoría de estos estudios se han realizado en endotermos , es decir, aves y mamíferos. Han aportado pruebas de la herencia de la longitud de los telómeros; sin embargo, las estimaciones de heredabilidad varían mucho dentro y entre especies. [58] La edad y la longitud de los telómeros a menudo se correlacionan negativamente en los vertebrados, pero esta disminución es variable entre taxones y está relacionada con el método utilizado para estimar la longitud de los telómeros. [59] Por el contrario, la información disponible no muestra diferencias de sexo en la longitud de los telómeros entre los vertebrados. [60] La filogenia y los rasgos de la historia de vida, como el tamaño corporal o el ritmo de vida, también pueden afectar la dinámica de los telómeros. Por ejemplo, se ha descrito en especies de aves y mamíferos. [61] En 2019, un metanálisis confirmó que la exposición a factores estresantes (p. ej., infección por patógenos, competencia, esfuerzo reproductivo y alto nivel de actividad) se asociaba con telómeros más cortos en diferentes taxones animales. [62]

Los estudios sobre ectotermos y otros organismos no mamíferos muestran que no existe un modelo universal único de erosión de los telómeros; más bien, existe una amplia variación en la dinámica relevante entre los Metazoos , e incluso dentro de grupos taxonómicos más pequeños estos patrones parecen diversos. [63]

Ver también

Notas

  1. ^ Durante la replicación, intervienen múltiples ADN polimerasas.

Referencias

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enlaces externos

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