La lipodistrofia generalizada congénita (también conocida como lipodistrofia de Berardinelli-Seip ) es una afección autosómica recesiva extremadamente rara , caracterizada por una escasez extrema de grasa en los tejidos subcutáneos . [2] Es un tipo de trastorno de lipodistrofia en el que la magnitud de la pérdida de grasa determina la gravedad de las complicaciones metabólicas. [3] Sólo se han informado 250 casos de esta afección y se estima que ocurre en 1 de cada 10 millones de personas en todo el mundo. [4]
La lipodistrofia generalizada congénita (CGL) es un raro trastorno autosómico recesivo que se manifiesta con resistencia a la insulina , ausencia de grasa subcutánea e hipertrofia muscular . [5] Las mutaciones homocigotas o heterocigotas compuestas en cuatro genes están asociadas con los cuatro subtipos de CGL. [3] La afección aparece en la primera infancia con un crecimiento lineal acelerado , un rápido envejecimiento de los huesos y un gran apetito. A medida que el niño crece, la acantosis nigricans ( hiperpigmentación y engrosamiento de la piel) comenzará a presentarse en todo el cuerpo, principalmente en el cuello, el tronco y la ingle. [4] El trastorno también tiene rasgos característicos como hepatomegalia o agrandamiento del hígado que surge del hígado graso y puede provocar cirrosis , hipertrofia muscular , falta de tejido adiposo , esplenomegalia , hirsutismo (vellosidad excesiva) e hipertrigliceridemia . [6] El hígado graso y la hipertrofia muscular surgen del hecho de que los lípidos se almacenan en estas áreas; mientras que en un individuo sano, los lípidos se distribuyen de manera más uniforme por todo el cuerpo por vía subcutánea. La ausencia de tejido adiposo donde normalmente se producen hace que el cuerpo almacene grasa en las zonas restantes. [7] Los problemas cardiovasculares comunes relacionados con este síndrome son la hipertrofia cardíaca y la hipertensión arterial ( presión arterial alta ). [8] Este trastorno también puede causar síndrome metabólico . La mayoría de las personas con este trastorno también tienen un ombligo prominente o una hernia umbilical . Por lo general, los pacientes también tendrán acromegalia con agrandamiento de las manos, los pies y la mandíbula. Después de la pubertad, pueden desarrollarse síntomas adicionales. En las mujeres, se pueden desarrollar clitoromegalia y síndrome de ovario poliquístico . Esto perjudica la fertilidad de las mujeres y sólo existen unos pocos casos documentados de embarazos exitosos en mujeres con CGL. Sin embargo, la fertilidad de los hombres con este trastorno no se ve afectada. [4]
Existen diferencias en cómo la enfermedad afecta a los pacientes de tipo 1 y de tipo 2. En los pacientes de tipo 1, todavía tienen tejido adiposo mecánico, pero los pacientes de tipo 2 no tienen tejido adiposo, incluido el mecánico. [9] En pacientes tipo 2, existe una mayor probabilidad de retraso psicomotor y deterioro intelectual . [10]
En personas con CGL tipo 1, el trastorno es causado por una mutación en el gen AGPAT2 que codifica la 1-acilglicerol-3-fosfato O-aciltransferasa 2 y se encuentra en 9q34.3. Esta enzima cataliza la acilación del ácido lisofosfatídico para formar ácido fosfatídico , que es importante en la biosíntesis de grasas . Esta enzima se expresa altamente en el tejido adiposo , por lo que se puede concluir que cuando la enzima es defectuosa en CGL, los lípidos no pueden almacenarse en el tejido adiposo. [11]
En aquellos que tienen CGL tipo 2, una mutación en el gen BSCL2 que codifica la proteína seipina y se encuentra en 11q13. Este gen codifica una proteína, la Seipin , cuya función se desconoce. La expresión de ARNm de la proteína seipina es alta en el cerebro, pero baja en los tejidos adiposos . Además, los pacientes que tienen mutaciones en esta proteína tienen una mayor incidencia de retraso mental y carecen de tejido adiposo mecánicamente activo, que está presente en aquellos con mutaciones en AGPAT2 . [4]
El CGL tipo 3 implica una mutación en el gen CAV1 . Este gen codifica la proteína caveolina , que es una proteína de membrana de andamiaje. Esta proteína juega un papel en la regulación de los lípidos. Normalmente se expresan niveles elevados de Cav1 en los adipocitos . Así, cuando el gen CAV1 muta los adipocitos no tienen Cav1 y son incapaces de regular adecuadamente los niveles de lípidos. [12]
Una mutación en el gen PTRF causa el CGL tipo 4. Este gen codifica una proteína llamada polimerasa I y un factor de liberación de transcripción. Algunas de las funciones que tiene el producto PTRF son estabilizar y ayudar en la formación de caveolas . Por tanto, el mecanismo es similar al del tipo 3, en el sentido de que las caveolas son incapaces de formarse y llevar a cabo adecuadamente su función en la regulación de lípidos en ambos. Los tipos 3 y 4 son dos mutaciones diferentes pero comparten una vía defectuosa común. [13]
El diagnóstico médico de CGL se puede realizar tras observar los síntomas físicos de la enfermedad: lipoatrofia (pérdida de tejido graso) que afecta al tronco, las extremidades y la cara; hepatomegalia ; acromegalia ; resistencia a la insulina ; y niveles séricos elevados de triglicéridos . Las pruebas genéticas también pueden confirmar la enfermedad, ya que las mutaciones en el gen AGPAT2 son indicativas de CGL1, una mutación en el gen BSCL2 es indicativa de CGL2 y las mutaciones en los genes CAV1 y PTRF son indicativas de CGL3 y CGL4 respectivamente. [10] El diagnóstico físico de CGL es más fácil, ya que los pacientes de CGL son reconocibles desde el nacimiento, debido a su apariencia muscular extrema, que es causada por la ausencia de grasa subcutánea . [9]
Los pacientes con CGL3 tienen concentraciones séricas de creatina quinasa mucho más altas de lo normal (de 2,5 a 10 veces el límite normal). Esto se puede utilizar para diagnosticar pacientes de tipo 3 y diferenciarlos de CGL 1 y 2 sin mapear sus genes. Además, los pacientes con CGL3 tienen un tono muscular bajo en comparación con otros pacientes con CGL. [14]
La metformina es el principal fármaco utilizado para el tratamiento, ya que normalmente se utiliza en pacientes con hiperglucemia . [15] La metformina reduce el apetito y mejora los síntomas de la esteatosis hepática y el síndrome de ovario poliquístico . [4] La leptina también se puede utilizar para revertir la resistencia a la insulina y la esteatosis hepática , reducir la ingesta de alimentos y disminuir los niveles de glucosa en sangre . [dieciséis]
Los pacientes con CGL deben mantener una dieta estricta de por vida, ya que su exceso de apetito les hará comer en exceso. En estos pacientes se debe restringir la ingesta de carbohidratos. Para evitar la quilomicronemia , los pacientes de CGL con hipertrigliceridemia necesitan llevar una dieta muy baja en grasas. Los pacientes con CGL también deben evitar las proteínas totales , las grasas trans y consumir grandes cantidades de fibra soluble para evitar niveles elevados de colesterol en la sangre. [17]
La lipodistrofia generalizada congénita, también conocida como lipodistrofia de Berardinelli-Seip, fue descrita por primera vez en 1954 por Berardinelli [18] y posteriormente por Seip en 1959. [19] El gen para el CGL tipo 1 se identificó como AGPAT2 en el cromosoma 9q34, [20] y posteriormente el gen para el CGL tipo 2 se identificó como BSCL2 en el cromosoma 11q13. [21] Más recientemente, el CGL tipo 3 se identificó como un tipo separado de CGL, que se identificó como una mutación en el gen CAV1 . Luego, se identificó un CGL tipo 4 separado como una mutación en el gen PTRF . [22]