La seipina es una proteína de membrana integral homo-oligomérica en el retículo endoplasmático (RE) que se concentra en las uniones con las gotitas lipídicas (LD) citoplasmáticas. Alternativamente, la seipina puede denominarse proteína de lipodistrofia congénita de Berardinelli-Seip tipo 2 (BSCL2), y está codificada por el gen correspondiente del mismo nombre, es decir, BSCL2 . A nivel proteico, la seipina se expresa en neuronas corticales en los lóbulos frontales, así como en neuronas motoras en la médula espinal. Se expresa en gran medida en áreas como el cerebro, los testículos y el tejido adiposo. [1] La función de la seipina aún no está clara, pero se ha localizado cerca de las gotitas lipídicas, y las células eliminadas en seipina tienen gotitas anómalas. [2] Por lo tanto, la evidencia reciente sugiere que la seipina juega un papel crucial en la biogénesis de las gotitas lipídicas. [3]
Aunque inicialmente se la denominó "proteína misteriosa", [4] estudios empíricos recientes están empezando a revelar gradualmente algunas de las funciones fisiológicas más convincentes de la seipina. [2] [5] [6] [7] [8] Entre ellas, se han identificado las siguientes: regulación central de la homeostasis energética, catabolismo lipídico (esencial para la diferenciación de los adipocitos ), almacenamiento de lípidos y mantenimiento de las gotitas lipídicas, así como prevención de la formación ectópica de gotitas lipídicas en tejidos no adiposos. [9] Además, las mutaciones de BSCL2 se han relacionado recientemente con el síndrome de Silver [10] (periplejia espástica hereditaria tipo 17 [11] ) y la encefalopatía de Celia. [12] [13]
El gen seipin BSCL2 se identificó originalmente en mamíferos y en la mosca de la fruta, y luego se extendió a hongos y plantas. [14] El gen seipin humano se encuentra en el cromosoma 11q 13, con codificación de proteínas en la cadena Crick. [15]
Hay tres transcripciones codificantes validadas en GenBank. La transcripción primaria descrita originalmente contenía 11 exones con codificación de proteína que comenzaba en el exón 2 y terminaba en el exón 11 (variante de transcripción 2), lo que dio como resultado una proteína de 398 aminoácidos con dos dominios transmembrana (TMD) fuertemente predichos , codificados en los exones 2 y 7 (isoforma 2).
Sin embargo, se genera una transcripción más larga (variante 1) con un primer exón alternativo que contiene un sitio de inicio de la traducción que da como resultado 64 aminoácidos adicionales en la extensión N-terminal , 462 aminoácidos en total (isoforma 1).
Una tercera transcripción codificante (variante 3) elimina el exón 7 y produce un extremo carboxilo terminal acortado y alterado en el exón 10, generando una proteína de 287 aminoácidos (isoforma 3). [3] La encefalopatía de Celia está asociada con una mutación en BSCL2 que conduce a un mayor empalme alternativo del pre-ARNm a un ARNm que carece del séptimo exón, correspondiente al segundo dominio transmembrana del producto proteico. [16]
La estructura secundaria de la seipina incluye un dominio central conservado y diversos extremos N y C citosólicos. [17]
La proteína tiene una región citoplasmática corta, una hélice alfa transmembrana, un dominio sándwich beta soluble en agua ubicado en el retículo endoplásmico y una segunda hélice TM. [ cita requerida ]
Hay tres variaciones diferentes de la secuencia de aminoácidos de la seipina: [18]
Todas las mutaciones de seipina ocurren dentro de su dominio de bucle. Entre algunas de estas, se pueden encontrar cuatro grandes deleciones que indican que al menos los exones 4 y 5 son necesarios para la función de seipina en humanos. Además, se han identificado otras seis mutaciones en el dominio de bucle. La mayoría de estas se agrupan en el único sitio de glicosilación ligado a asparagina (NVS) en seipina. [3] Las dos mutaciones que causan seipinopatía neuronal, N88S y S90L, se encuentran directamente dentro de este sitio. [19] Además de suspender el proceso de glicosilación, estas mutaciones generan una agregación de seipina y, en consecuencia, el inicio de la respuesta de estrés del RE. La proteína seipina también puede tener un residuo de modificación, que puede transformar la serina 289' y 372' en una fosfoserina , un éster de serina y ácido fosfórico .
La sobreexpresión de las proteínas seipinas mutadas N88S o S90L también puede activar la autofagia y alterar sustancialmente la distribución subcelular del marcador del autofagosoma GFP-LC3, lo que conduce a la aparición de una serie de vacuolas grandes en el citoplasma . La ubicación subcelular de GFP-LC3 y las proteínas seipinas mutadas se superponen en gran medida. Además, estas proteínas seipinas pueden difundir pequeñas gotas de lípidos para fusionarse en lípidos más grandes.
Las mutaciones de seipina se han asociado con lipodistrofia generalizada congénita (ver más abajo), y las mutaciones en un motivo de N-glicosilación vinculan a la seipina con otros dos trastornos, es decir, el síndrome de Silver y la neuropatía motora hereditaria distal autosómica dominante tipo V. [20]
La lipodistrofia generalizada congénita (CGL , por sus siglas en inglés) es un trastorno genético heterogéneo que se caracteriza por una pérdida casi completa del tejido adiposo (tanto de depósitos adiposos metabólicos como mecánicos) y un aumento del almacenamiento ectópico de grasa en el hígado y el músculo. De los cuatro tipos de CGL, la BSCL2 (lipodistrofia congénita de Berardinelli-Seip tipo 2), resultante de mutaciones en el gen BSCL2/seipin, exhibe el fenotipo lipodistrófico más grave. [21]
Además, estos pacientes podrían sufrir dislipidemia , esteatosis hepática , resistencia a la insulina y miocardiopatía hipertrófica debido a un defecto celular autónomo en los cardiomiocitos. [3]
Durante muchos años, las mutaciones del gen seipin se asociaron con una pérdida de función, como en el caso de la CGL (véase más arriba). Sin embargo, estudios recientes muestran que mutaciones como N88S y S90L parecen tener una ganancia de función tóxica que puede dar lugar a enfermedades de la neurona motora autosómica dominante y neuropatía motora hereditaria distal , como el síndrome de Silver y la neuropatía motora hereditaria distal tipo V. [22]
Debido al amplio espectro clínico de estas mutaciones, se ha propuesto denominar colectivamente a las enfermedades de las neuronas motoras relacionadas con la seipina como seipinopatías. [23]
Los síntomas pueden variar e incluir: regresión del desarrollo de las habilidades motoras y cognitivas en los primeros años de vida que conduce a la muerte ( encefalopatía ), debilidad muscular y espasticidad en los miembros inferiores ( paraplejía espástica tipo XVII), debilidad de los músculos distales de los miembros superiores (neuropatía motora hereditaria distal tipo V), así como atrofia de los músculos de la mano (en ambos casos). Las formas complejas de seipinopatías pueden incluir sordera, demencia o retraso mental. [3]
La seipina derivada del tejido testicular es esencial para la fertilidad masculina al modular la homeostasis de los fosfolípidos testiculares. La falta de seipina en las células germinales produce infertilidad masculina completa y teratozoospermia . Las espermátidas desprovistas de seipina en las células germinales son morfológicamente anormales con grandes gotas de lípidos ectópicos y se agregan en grupos disfuncionales. Los niveles elevados de ácido fosfatídico acompañados de una proporción alterada de ácidos grasos poliinsaturados a monoinsaturados y saturados muestran una homeostasis de los fosfolípidos alterada durante la espermiogénesis . [24]