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Sistema inmunitario

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Imagen de microscopio electrónico de barrido de un solo neutrófilo (amarillo/derecha) envolviendo la bacteria del ántrax (naranja/izquierda): la barra de escala mide 5 μm (color falso)

El sistema inmunitario es una red de sistemas biológicos que protege a un organismo de las enfermedades . Detecta y responde a una amplia variedad de patógenos , desde virus hasta gusanos parásitos , así como células cancerosas y objetos como astillas de madera , distinguiéndolos del tejido sano del propio organismo . Muchas especies tienen dos subsistemas principales del sistema inmunitario. El sistema inmunitario innato proporciona una respuesta preconfigurada a amplios grupos de situaciones y estímulos. El sistema inmunitario adaptativo proporciona una respuesta personalizada a cada estímulo al aprender a reconocer moléculas con las que se ha encontrado previamente. Ambos utilizan moléculas y células para realizar sus funciones.

Casi todos los organismos tienen algún tipo de sistema inmunológico. Las bacterias tienen un sistema inmunológico rudimentario en forma de enzimas que las protegen contra las infecciones virales . Otros mecanismos inmunológicos básicos evolucionaron en plantas y animales antiguos y permanecen en sus descendientes modernos. Estos mecanismos incluyen la fagocitosis , los péptidos antimicrobianos llamados defensinas y el sistema del complemento . Los vertebrados con mandíbulas , incluidos los humanos, tienen mecanismos de defensa aún más sofisticados, incluida la capacidad de adaptarse para reconocer patógenos de manera más eficiente. La inmunidad adaptativa (o adquirida) crea una memoria inmunológica que conduce a una respuesta mejorada a encuentros posteriores con ese mismo patógeno. Este proceso de inmunidad adquirida es la base de la vacunación .

La disfunción del sistema inmunitario puede causar enfermedades autoinmunes , enfermedades inflamatorias y cáncer . La inmunodeficiencia se produce cuando el sistema inmunitario es menos activo de lo normal, lo que da lugar a infecciones recurrentes y potencialmente mortales. En los seres humanos, la inmunodeficiencia puede ser el resultado de una enfermedad genética como la inmunodeficiencia combinada grave , enfermedades adquiridas como el VIH / SIDA o el uso de medicación inmunosupresora . La autoinmunidad resulta de un sistema inmunitario hiperactivo que ataca a los tejidos normales como si fueran organismos extraños. Las enfermedades autoinmunes comunes incluyen la tiroiditis de Hashimoto , la artritis reumatoide , la diabetes mellitus tipo 1 y el lupus eritematoso sistémico . La inmunología abarca el estudio de todos los aspectos del sistema inmunitario.

Defensa en capas

El sistema inmunológico protege a su huésped de la infección con defensas en capas de especificidad creciente. Las barreras físicas impiden que los patógenos como las bacterias y los virus entren en el organismo. [1] Si un patógeno rompe estas barreras, el sistema inmunológico innato proporciona una respuesta inmediata, pero no específica. Los sistemas inmunológicos innatos se encuentran en todos los animales . [2] Si los patógenos evaden con éxito la respuesta innata, los vertebrados poseen una segunda capa de protección, el sistema inmunológico adaptativo , que se activa por la respuesta innata. [3] Aquí, el sistema inmunológico adapta su respuesta durante una infección para mejorar su reconocimiento del patógeno. Esta respuesta mejorada se conserva luego después de que el patógeno haya sido eliminado, en forma de memoria inmunológica , y permite que el sistema inmunológico adaptativo lance ataques más rápidos y más fuertes cada vez que se encuentra con este patógeno. [4] [5]

Tanto la inmunidad innata como la adaptativa dependen de la capacidad del sistema inmunitario para distinguir entre moléculas propias y ajenas . En inmunología, las moléculas propias son componentes del cuerpo de un organismo que el sistema inmunitario puede distinguir de las sustancias extrañas. [6] Por el contrario, las moléculas ajenas son aquellas que se reconocen como moléculas extrañas. Una clase de moléculas ajenas se denominan antígenos (originalmente llamados así por ser generadores de anticuerpos ) y se definen como sustancias que se unen a receptores inmunitarios específicos y provocan una respuesta inmunitaria. [7]

Barreras superficiales

Varias barreras protegen a los organismos de las infecciones, incluidas las barreras mecánicas, químicas y biológicas. La cutícula cerosa de la mayoría de las hojas, el exoesqueleto de los insectos, las cáscaras y membranas de los huevos depositados externamente y la piel son ejemplos de barreras mecánicas que son la primera línea de defensa contra las infecciones. [8] Los organismos no pueden aislarse completamente de sus entornos, por lo que los sistemas actúan para proteger las aberturas corporales como los pulmones , los intestinos y el tracto genitourinario . En los pulmones, la tos y los estornudos expulsan mecánicamente los patógenos y otros irritantes del tracto respiratorio . La acción de lavado de las lágrimas y la orina también expulsa mecánicamente los patógenos, mientras que el moco secretado por el tracto respiratorio y gastrointestinal sirve para atrapar y enredar a los microorganismos . [9]

Las barreras químicas también protegen contra las infecciones. La piel y el tracto respiratorio secretan péptidos antimicrobianos como las β- defensinas . [10] Las enzimas como la lisozima y la fosfolipasa A2 en la saliva , las lágrimas y la leche materna también son antibacterianas . [11] [12] Las secreciones vaginales sirven como una barrera química después de la menarquia , cuando se vuelven ligeramente ácidas , mientras que el semen contiene defensinas y zinc para matar patógenos. [13] [14] En el estómago , el ácido gástrico sirve como una defensa química contra los patógenos ingeridos. [15]

En los tractos genitourinario y gastrointestinal, la flora comensal actúa como barrera biológica al competir con las bacterias patógenas por alimento y espacio y, en algunos casos, al modificar las condiciones de su entorno, como el pH o el hierro disponible. Como resultado, se reduce la probabilidad de que los patógenos alcancen cantidades suficientes para causar enfermedades. [16]

Sistema inmunológico innato

Los microorganismos o toxinas que logran entrar en un organismo se encuentran con las células y los mecanismos del sistema inmunitario innato. La respuesta innata suele desencadenarse cuando los microbios son identificados por los receptores de reconocimiento de patrones , que reconocen componentes que se conservan entre amplios grupos de microorganismos, [17] o cuando las células dañadas, lesionadas o estresadas envían señales de alarma, muchas de las cuales son reconocidas por los mismos receptores que reconocen a los patógenos. [18] Las defensas inmunitarias innatas no son específicas, lo que significa que estos sistemas responden a los patógenos de forma genérica. [19] Este sistema no confiere inmunidad duradera contra un patógeno. El sistema inmunitario innato es el sistema dominante de defensa del huésped en la mayoría de los organismos, [2] y el único en las plantas. [20]

Detección inmunológica

Las células del sistema inmune innato utilizan receptores de reconocimiento de patrones para reconocer estructuras moleculares que son producidas por patógenos. [21] Son proteínas expresadas, principalmente, por células del sistema inmune innato , como células dendríticas, macrófagos, monocitos, neutrófilos y células epiteliales, [19] [22] para identificar dos clases de moléculas: patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP), que están asociados con patógenos microbianos , y patrones moleculares asociados a daños (DAMP), que están asociados con componentes de las células del huésped que se liberan durante el daño celular o la muerte celular. [23]

El reconocimiento de los PAMP extracelulares o endosómicos está mediado por proteínas transmembrana conocidas como receptores tipo Toll (TLR). [24] Los TLR comparten un motivo estructural típico, las repeticiones ricas en leucina (LRR) , que les dan una forma curva. [25] Los receptores tipo Toll se descubrieron por primera vez en Drosophila y desencadenan la síntesis y secreción de citocinas y la activación de otros programas de defensa del huésped que son necesarios tanto para las respuestas inmunitarias innatas como para las adaptativas. Se han descrito diez receptores tipo Toll en humanos. [26]

Las células del sistema inmunitario innato tienen en su interior receptores de reconocimiento de patrones que detectan infecciones o daños celulares. Tres clases principales de estos receptores "citosólicos" son los receptores tipo NOD , los receptores tipo RIG (gen inducible por ácido retinoico) y los sensores de ADN citosólico. [27]

Células inmunes innatas

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Imagen de sangre humana circulante normal obtenida mediante microscopio electrónico de barrido . Se pueden ver glóbulos rojos , varios glóbulos blancos nudosos , incluidos linfocitos , un monocito y un neutrófilo , y muchas plaquetas pequeñas con forma de disco .

Algunos leucocitos (glóbulos blancos) actúan como organismos unicelulares independientes y son el segundo brazo del sistema inmunitario innato. Los leucocitos innatos incluyen los fagocitos "profesionales" ( macrófagos , neutrófilos y células dendríticas ). Estas células identifican y eliminan patógenos, ya sea atacando a patógenos más grandes a través del contacto o engullendo y luego matando microorganismos. Las otras células involucradas en la respuesta innata incluyen células linfoides innatas , mastocitos , eosinófilos , basófilos y células asesinas naturales . [28]

La fagocitosis es una característica importante de la inmunidad celular innata realizada por células llamadas fagocitos que engullen patógenos o partículas. Los fagocitos generalmente patrullan el cuerpo en busca de patógenos, pero las citocinas pueden llamarlos a ubicaciones específicas. [29] Una vez que un patógeno ha sido engullido por un fagocito, queda atrapado en una vesícula intracelular llamada fagosoma , que posteriormente se fusiona con otra vesícula llamada lisosoma para formar un fagolisosoma . El patógeno muere por la actividad de las enzimas digestivas o después de un estallido respiratorio que libera radicales libres en el fagolisosoma. [30] [31] La fagocitosis evolucionó como un medio para adquirir nutrientes , pero este papel se extendió en los fagocitos para incluir la engullición de patógenos como mecanismo de defensa. [32] La fagocitosis probablemente representa la forma más antigua de defensa del huésped, ya que se han identificado fagocitos tanto en animales vertebrados como invertebrados. [33]

Los neutrófilos y macrófagos son fagocitos que viajan por todo el cuerpo en busca de patógenos invasores. [34] Los neutrófilos se encuentran normalmente en el torrente sanguíneo y son el tipo de fagocito más abundante, representando del 50% al 60% del total de leucocitos circulantes. [35] Durante la fase aguda de la inflamación , los neutrófilos migran hacia el sitio de la inflamación en un proceso llamado quimiotaxis y suelen ser las primeras células en llegar al lugar de la infección. Los macrófagos son células versátiles que residen dentro de los tejidos y producen una variedad de sustancias químicas que incluyen enzimas, proteínas del complemento y citocinas. También pueden actuar como carroñeros que eliminan del cuerpo las células desgastadas y otros desechos y como células presentadoras de antígenos (APC) que activan el sistema inmunológico adaptativo. [36]

Las células dendríticas son fagocitos en los tejidos que están en contacto con el medio externo; por lo tanto, se localizan principalmente en la piel, la nariz, los pulmones, el estómago y los intestinos. [37] Se llaman así por su parecido con las dendritas neuronales , ya que ambas tienen muchas proyecciones similares a espinas. Las células dendríticas sirven como un vínculo entre los tejidos corporales y los sistemas inmunológicos innato y adaptativo, ya que presentan antígenos a las células T , uno de los tipos de células clave del sistema inmunológico adaptativo. [37]

Los granulocitos son leucocitos que tienen gránulos en su citoplasma. En esta categoría se encuentran los neutrófilos, mastocitos, basófilos y eosinófilos. Los mastocitos residen en los tejidos conectivos y las membranas mucosas y regulan la respuesta inflamatoria. [38] Se asocian con mayor frecuencia con la alergia y la anafilaxia . [35] Los basófilos y los eosinófilos están relacionados con los neutrófilos. Secretan mediadores químicos que participan en la defensa contra los parásitos y desempeñan un papel en las reacciones alérgicas, como el asma . [39]

Las células linfoides innatas (ILC) son un grupo de células inmunes innatas que se derivan de un progenitor linfoide común y pertenecen al linaje linfoide . Estas células se definen por la ausencia de un receptor de células B o T (TCR) específico de antígeno debido a la falta de un gen activador de la recombinación . Las ILC no expresan marcadores de células mieloides o dendríticas. [40]

Las células asesinas naturales (células NK) son linfocitos y un componente del sistema inmunológico innato que no ataca directamente a los microbios invasores. [41] En cambio, las células NK destruyen las células huésped comprometidas, como las células tumorales o las células infectadas por virus, reconociendo dichas células por una condición conocida como "falta de identidad". Este término describe células con niveles bajos de un marcador de superficie celular llamado MHC I ( complejo mayor de histocompatibilidad ), una situación que puede surgir en infecciones virales de células huésped. [42] Las células corporales normales no son reconocidas ni atacadas por las células NK porque expresan antígenos MHC propios intactos. Esos antígenos MHC son reconocidos por los receptores de inmunoglobulina de células asesinas, que esencialmente frenan a las células NK. [43]

Inflamación

La inflamación es una de las primeras respuestas del sistema inmunológico a la infección. [44] Los síntomas de la inflamación son enrojecimiento, hinchazón, calor y dolor, que son causados ​​por el aumento del flujo sanguíneo al tejido. La inflamación es producida por eicosanoides y citocinas , que son liberados por células lesionadas o infectadas. Los eicosanoides incluyen prostaglandinas que producen fiebre y la dilatación de los vasos sanguíneos asociados con la inflamación y leucotrienos que atraen ciertos glóbulos blancos (leucocitos). [45] [46] Las citocinas comunes incluyen interleucinas que son responsables de la comunicación entre los glóbulos blancos; quimiocinas que promueven la quimiotaxis ; e interferones que tienen efectos antivirales , como detener la síntesis de proteínas en la célula huésped. [47] También se pueden liberar factores de crecimiento y factores citotóxicos. Estas citocinas y otras sustancias químicas reclutan células inmunes al sitio de la infección y promueven la curación de cualquier tejido dañado después de la eliminación de patógenos. [48] ​​Los receptores de reconocimiento de patrones llamados inflamasomas son complejos multiproteicos (que consisten en un NLR, la proteína adaptadora ASC y la molécula efectora pro-caspasa-1) que se forman en respuesta a los PAMP y DAMP citosólicos, cuya función es generar formas activas de las citocinas inflamatorias IL-1β e IL-18. [49]

Defensas humorales

El sistema del complemento es una cascada bioquímica que ataca las superficies de células extrañas. Contiene más de 20 proteínas diferentes y se llama así por su capacidad de "complementar" la eliminación de patógenos por anticuerpos . El complemento es el principal componente humoral de la respuesta inmune innata. [50] [51] Muchas especies tienen sistemas del complemento, incluidos los no mamíferos como las plantas, los peces y algunos invertebrados . [52] En los humanos, esta respuesta se activa mediante la unión del complemento a los anticuerpos que se han unido a estos microbios o la unión de las proteínas del complemento a los carbohidratos en las superficies de los microbios . Esta señal de reconocimiento desencadena una respuesta de eliminación rápida. [53] La velocidad de la respuesta es el resultado de la amplificación de la señal que ocurre después de la activación proteolítica secuencial de las moléculas del complemento, que también son proteasas. Después de que las proteínas del complemento se unen inicialmente al microbio, activan su actividad de proteasa, que a su vez activa otras proteasas del complemento, y así sucesivamente. Esto produce una cascada catalítica que amplifica la señal inicial mediante retroalimentación positiva controlada . [54] La cascada da como resultado la producción de péptidos que atraen a las células inmunes, aumentan la permeabilidad vascular y opsonizan (cubren) la superficie de un patógeno, marcándolo para su destrucción. Esta deposición de complemento también puede matar células directamente al alterar su membrana plasmática mediante la formación de un complejo de ataque de membrana . [50]

Sistema inmunológico adaptativo

Diagrama que muestra los procesos de activación, destrucción y digestión celular, producción y proliferación de anticuerpos y memoria de respuesta.
Descripción general de los procesos involucrados en la respuesta inmune primaria

El sistema inmunitario adaptativo evolucionó en los primeros vertebrados y permite una respuesta inmunitaria más fuerte, así como una memoria inmunitaria , en la que cada patógeno es "recordado" por un antígeno característico. [55] La respuesta inmunitaria adaptativa es específica del antígeno y requiere el reconocimiento de antígenos "ajenos" específicos durante un proceso llamado presentación antigénica . La especificidad del antígeno permite la generación de respuestas adaptadas a patógenos específicos o células infectadas por patógenos. La capacidad de generar estas respuestas adaptadas se mantiene en el cuerpo mediante "células de memoria". Si un patógeno infecta el cuerpo más de una vez, estas células de memoria específicas se utilizan para eliminarlo rápidamente. [56]

Reconocimiento de antígeno

Las células del sistema inmunitario adaptativo son tipos especiales de leucocitos, llamados linfocitos. Las células B y las células T son los principales tipos de linfocitos y se derivan de células madre hematopoyéticas en la médula ósea . [57] Las células B están involucradas en la respuesta inmunitaria humoral , mientras que las células T están involucradas en la respuesta inmunitaria mediada por células . Las células T asesinas solo reconocen antígenos acoplados a moléculas MHC de clase I , mientras que las células T colaboradoras y las células T reguladoras solo reconocen antígenos acoplados a moléculas MHC de clase II . Estos dos mecanismos de presentación de antígenos reflejan los diferentes roles de los dos tipos de células T. Un tercer subtipo menor son las células T γδ que reconocen antígenos intactos que no están unidos a receptores MHC. [58] Las células T doblemente positivas están expuestas a una amplia variedad de autoantígenos en el timo , en el que el yodo es necesario para su desarrollo y actividad. [59] Por el contrario, el receptor específico de antígeno de las células B es una molécula de anticuerpo en la superficie de las células B y reconoce el antígeno nativo (sin procesar) sin necesidad de procesamiento del antígeno . Dichos antígenos pueden ser moléculas grandes que se encuentran en las superficies de los patógenos, pero también pueden ser pequeños haptenos (como la penicilina) unidos a una molécula transportadora. [60] Cada linaje de células B expresa un anticuerpo diferente, por lo que el conjunto completo de receptores de antígeno de células B representa todos los anticuerpos que el cuerpo puede fabricar. [57] Cuando las células B o T encuentran sus antígenos relacionados, se multiplican y se producen muchos "clones" de las células que se dirigen al mismo antígeno. Esto se llama selección clonal . [61]

Presentación de antígenos a los linfocitos T

Tanto las células B como las células T tienen moléculas receptoras que reconocen objetivos específicos. Las células T reconocen un objetivo "ajeno", como un patógeno, solo después de que los antígenos (pequeños fragmentos del patógeno) hayan sido procesados ​​y presentados en combinación con un receptor "propio" llamado molécula del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH). [62]

Inmunidad mediada por células

Existen dos subtipos principales de células T: las células T asesinas y las células T colaboradoras . Además, existen células T reguladoras que desempeñan un papel en la modulación de la respuesta inmunitaria. [63]

Células T asesinas

Las células T asesinas son un subgrupo de células T que matan células que están infectadas con virus (y otros patógenos), o que están dañadas o disfuncionales. [64] Al igual que con las células B, cada tipo de célula T reconoce un antígeno diferente. Las células T asesinas se activan cuando su receptor de células T se une a este antígeno específico en un complejo con el receptor MHC Clase I de otra célula. El reconocimiento de este complejo MHC:antígeno es ayudado por un correceptor en la célula T, llamado CD8 . La célula T luego viaja por todo el cuerpo en busca de células donde los receptores MHC I llevan este antígeno. Cuando una célula T activada entra en contacto con dichas células, libera citotoxinas , como la perforina , que forman poros en la membrana plasmática de la célula objetivo , permitiendo que entren iones , agua y toxinas. La entrada de otra toxina llamada granulisina (una proteasa) induce a la célula objetivo a sufrir apoptosis . [65] La muerte de células huésped por parte de las células T es particularmente importante para prevenir la replicación de virus. La activación de las células T está estrechamente controlada y generalmente requiere una señal de activación de antígeno/MHC muy fuerte, o señales de activación adicionales proporcionadas por células T "auxiliares" (ver a continuación). [65]

Células T colaboradoras

Activación de macrófagos o células B por células T colaboradoras

Las células T colaboradoras regulan tanto la respuesta inmunitaria innata como la adaptativa y ayudan a determinar qué respuestas inmunitarias genera el organismo ante un patógeno en particular. [66] [67] Estas células no tienen actividad citotóxica y no matan a las células infectadas ni eliminan patógenos directamente. En cambio, controlan la respuesta inmunitaria ordenando a otras células que realicen estas tareas. [68]

Las células T colaboradoras expresan receptores de células T que reconocen el antígeno unido a moléculas MHC de clase II. El complejo MHC:antígeno también es reconocido por el correceptor CD4 de la célula colaboradora, que recluta moléculas dentro de la célula T (como Lck ) que son responsables de la activación de la célula T. Las células T colaboradoras tienen una asociación más débil con el complejo MHC:antígeno que la observada para las células T asesinas, lo que significa que muchos receptores (alrededor de 200-300) en la célula T colaboradora deben estar unidos por un MHC:antígeno para activar la célula colaboradora, mientras que las células T asesinas pueden activarse mediante la interacción de una sola molécula MHC:antígeno. La activación de las células T colaboradoras también requiere una mayor duración de la interacción con una célula presentadora de antígeno. [69] La activación de una célula T colaboradora en reposo hace que libere citocinas que influyen en la actividad de muchos tipos de células. Las señales de citocinas producidas por las células T colaboradoras mejoran la función microbicida de los macrófagos y la actividad de las células T asesinas. [70] Además, la activación de las células T colaboradoras provoca una regulación positiva de las moléculas expresadas en la superficie de la célula T, como el ligando CD40 (también llamado CD154 ), que proporciona señales estimuladoras adicionales que normalmente se requieren para activar las células B productoras de anticuerpos. [71]

Células T gamma delta

Las células T gamma delta (células T γδ) poseen un receptor de células T alternativo (TCR) a diferencia de las células T CD4+ y CD8+ (αβ) y comparten las características de las células T auxiliares, las células T citotóxicas y las células NK. Las condiciones que producen respuestas de las células T γδ no se comprenden completamente. Al igual que otros subconjuntos de células T "no convencionales" que tienen TCR invariantes, como las células T asesinas naturales restringidas a CD1d , las células T γδ se encuentran en la frontera entre la inmunidad innata y adaptativa. [72] Por un lado, las células T γδ son un componente de la inmunidad adaptativa, ya que reorganizan los genes TCR para producir diversidad de receptores y también pueden desarrollar un fenotipo de memoria. Por otro lado, los diversos subconjuntos también son parte del sistema inmunológico innato, ya que los receptores TCR o NK restringidos pueden usarse como receptores de reconocimiento de patrones . Por ejemplo, un gran número de células T Vγ9/Vδ2 humanas responden en cuestión de horas a moléculas comunes producidas por microbios, y las células T Vδ1+ altamente restringidas en los epitelios responden a células epiteliales estresadas. [58]

Respuesta inmune humoral

Diagrama que muestra el anticuerpo en forma de Y. La región variable, que incluye el sitio de unión al antígeno, es la parte superior de las dos cadenas ligeras superiores. El resto es la región constante.
Un anticuerpo está formado por dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras. La región variable única permite que un anticuerpo reconozca su antígeno correspondiente. [73]

Una célula B identifica patógenos cuando los anticuerpos en su superficie se unen a un antígeno extraño específico. [74] Este complejo antígeno/anticuerpo es absorbido por la célula B y procesado por proteólisis en péptidos . La célula B luego muestra estos péptidos antigénicos en sus moléculas de superficie MHC clase II. Esta combinación de MHC y antígeno atrae a una célula T colaboradora coincidente, que libera linfocinas y activa la célula B. [75] A medida que la célula B activada comienza a dividirse , su descendencia ( células plasmáticas ) secreta millones de copias del anticuerpo que reconoce este antígeno. Estos anticuerpos circulan en el plasma sanguíneo y la linfa , se unen a los patógenos que expresan el antígeno y los marcan para su destrucción por activación del complemento o para su captación y destrucción por los fagocitos . Los anticuerpos también pueden neutralizar los desafíos directamente, uniéndose a las toxinas bacterianas o interfiriendo con los receptores que los virus y las bacterias usan para infectar las células. [76]

Los recién nacidos no han estado expuestos previamente a microbios y son particularmente vulnerables a las infecciones. La madre proporciona varias capas de protección pasiva. Durante el embarazo, un tipo particular de anticuerpo, llamado IgG , se transporta de la madre al bebé directamente a través de la placenta , por lo que los bebés humanos tienen altos niveles de anticuerpos incluso al nacer, con el mismo rango de especificidades antigénicas que su madre. [77] La ​​leche materna o el calostro también contienen anticuerpos que se transfieren al intestino del bebé y protegen contra las infecciones bacterianas hasta que el recién nacido puede sintetizar sus propios anticuerpos. [78] Esta es inmunidad pasiva porque el feto en realidad no produce células de memoria ni anticuerpos, solo los toma prestados. Esta inmunidad pasiva suele ser de corto plazo, y dura desde unos pocos días hasta varios meses. En medicina, la inmunidad pasiva protectora también puede transferirse artificialmente de un individuo a otro. [79]

Memoria inmunológica

Cuando las células B y las células T se activan y comienzan a replicarse, algunas de sus crías se convierten en células de memoria de larga duración. A lo largo de la vida de un animal, estas células de memoria recuerdan cada patógeno específico que encuentran y pueden generar una respuesta fuerte si se detecta nuevamente el patógeno. Las células T reconocen a los patógenos mediante pequeñas señales de infección basadas en proteínas, llamadas antígenos, que se unen directamente a los receptores de superficie de las células T. [80] Las células B utilizan la proteína, inmunoglobulina, para reconocer a los patógenos por sus antígenos. [81] Esto es "adaptativo" porque ocurre durante la vida de un individuo como una adaptación a la infección con ese patógeno y prepara al sistema inmunológico para desafíos futuros. La memoria inmunológica puede presentarse en forma de memoria pasiva a corto plazo o de memoria activa a largo plazo. [82]

Regulación fisiológica

La respuesta inicial involucra anticuerpos y células T efectoras. La inmunidad protectora resultante dura semanas. La memoria inmunológica suele durar años.
La evolución temporal de una respuesta inmune comienza con el encuentro inicial con el patógeno (o vacunación inicial) y conduce a la formación y el mantenimiento de una memoria inmunológica activa.

El sistema inmunológico está involucrado en muchos aspectos de la regulación fisiológica del cuerpo. El sistema inmunológico interactúa íntimamente con otros sistemas, como el sistema endocrino [83] [84] y el sistema nervioso [85] [86] [87] . El sistema inmunológico también desempeña un papel crucial en la embriogénesis (desarrollo del embrión), así como en la reparación y regeneración de tejidos . [88]

Hormonas

Las hormonas pueden actuar como inmunomoduladores , alterando la sensibilidad del sistema inmunológico. Por ejemplo, las hormonas sexuales femeninas son inmunoestimulantes conocidos tanto de las respuestas inmunes adaptativas [89] como innatas. [90] Algunas enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso afectan preferentemente a las mujeres, y su inicio a menudo coincide con la pubertad . Por el contrario, las hormonas sexuales masculinas como la testosterona parecen ser inmunosupresoras . [91] Otras hormonas parecen regular también el sistema inmunológico, sobre todo la prolactina , la hormona del crecimiento y la vitamina D. [92] [93 ]

Vitamina D

Aunque los estudios celulares indican que la vitamina D tiene receptores y funciones probables en el sistema inmunológico, no hay evidencia clínica que demuestre que la deficiencia de vitamina D aumenta el riesgo de enfermedades inmunológicas o que la suplementación con vitamina D reduce el riesgo de enfermedades inmunológicas. [94] Un informe de 2011 del Instituto de Medicina de los Estados Unidos afirmó que "los resultados relacionados con... el funcionamiento inmunológico y los trastornos autoinmunes y las infecciones... no se podían vincular de manera confiable con la ingesta de calcio o vitamina D y a menudo eran contradictorios". [95] : 5 

Dormir y descansar

El sistema inmunológico se ve afectado por el sueño y el descanso, y la falta de sueño es perjudicial para la función inmunológica. [96] Los circuitos de retroalimentación complejos que involucran citocinas , como la interleucina-1 y el factor de necrosis tumoral-α producidos en respuesta a la infección, también parecen desempeñar un papel en la regulación del sueño sin movimientos oculares rápidos ( REM ). [97] Por lo tanto, la respuesta inmunológica a la infección puede resultar en cambios en el ciclo del sueño, incluido un aumento del sueño de ondas lentas en relación con el sueño REM. [98]

En las personas con privación del sueño, las inmunizaciones activas pueden tener un efecto disminuido y pueden resultar en una menor producción de anticuerpos y una respuesta inmune más baja que la que se notaría en un individuo bien descansado. [99] Además, las proteínas como NFIL3 , que han demostrado estar estrechamente entrelazadas con la diferenciación de células T y los ritmos circadianos , pueden verse afectadas por la alteración de los ciclos naturales de luz y oscuridad a través de instancias de privación del sueño. Estas alteraciones pueden conducir a un aumento de enfermedades crónicas como enfermedades cardíacas, dolor crónico y asma. [100]

Además de las consecuencias negativas de la falta de sueño, se ha demostrado que el sueño y el sistema circadiano entrelazado tienen fuertes efectos reguladores sobre las funciones inmunológicas que afectan tanto a la inmunidad innata como a la adaptativa. En primer lugar, durante la etapa temprana del sueño de ondas lentas, una caída repentina en los niveles sanguíneos de cortisol , epinefrina y norepinefrina provoca un aumento de los niveles sanguíneos de las hormonas leptina , hormona de crecimiento hipofisario y prolactina . Estas señales inducen un estado proinflamatorio a través de la producción de las citocinas proinflamatorias interleucina-1, interleucina-12 , TNF-alfa e IFN-gamma . Estas citocinas luego estimulan funciones inmunes como la activación, proliferación y diferenciación de las células inmunes . Durante este tiempo de una respuesta inmune adaptativa de evolución lenta, hay un pico en células indiferenciadas o menos diferenciadas, como las células T vírgenes y de memoria central. Además de estos efectos, el entorno de hormonas producidas en este momento (leptina, hormona de crecimiento hipofisario y prolactina) favorece las interacciones entre las células APC y las células T, un cambio del equilibrio de citocinas Th 1 /Th 2 hacia uno que favorezca a las Th 1 , un aumento de la proliferación general de células T y la migración de células T vírgenes a los ganglios linfáticos. También se cree que esto favorece la formación de una memoria inmunitaria duradera a través del inicio de respuestas inmunitarias Th1. [101]

Durante los períodos de vigilia, las células efectoras diferenciadas, como las células asesinas naturales citotóxicas y los linfocitos T citotóxicos, alcanzan su punto máximo para provocar una respuesta eficaz contra cualquier patógeno intruso. Las moléculas antiinflamatorias, como el cortisol y las catecolaminas , también alcanzan su punto máximo durante los períodos de actividad despiertos. La inflamación causaría graves deterioros cognitivos y físicos si se produjera durante los períodos de vigilia, y la inflamación puede ocurrir durante los períodos de sueño debido a la presencia de melatonina . La inflamación causa una gran cantidad de estrés oxidativo y la presencia de melatonina durante los períodos de sueño podría contrarrestar activamente la producción de radicales libres durante este tiempo. [101] [102]

Ejercicio físico

El ejercicio físico tiene un efecto positivo sobre el sistema inmunológico y dependiendo de la frecuencia e intensidad, se moderan los efectos patogénicos de las enfermedades causadas por bacterias y virus. [103] Inmediatamente después del ejercicio intenso se produce una inmunodepresión transitoria, donde disminuye el número de linfocitos circulantes y la producción de anticuerpos disminuye. Esto puede dar lugar a una ventana de oportunidad para la infección y la reactivación de infecciones virales latentes, [104] pero la evidencia no es concluyente. [105] [106]

Cambios a nivel celular

Cuatro neutrófilos en un frotis de sangre teñido con Giemsa

Durante el ejercicio se produce un aumento de los glóbulos blancos circulantes de todo tipo. Esto se debe a la fuerza de fricción de la sangre que fluye sobre la superficie de las células endoteliales y a las catecolaminas que afectan a los receptores β-adrenérgicos (βAR). [104] El número de neutrófilos en la sangre aumenta y permanece elevado hasta seis horas y se presentan formas inmaduras . Aunque el aumento de neutrófilos (" neutrofilia ") es similar al que se observa durante las infecciones bacterianas, después del ejercicio la población celular vuelve a la normalidad alrededor de las 24 horas. [104]

El número de linfocitos circulantes (principalmente células asesinas naturales ) disminuye durante el ejercicio intenso, pero vuelve a la normalidad después de 4 a 6 horas. Aunque hasta el 2% de las células mueren, la mayoría migran desde la sangre a los tejidos, principalmente los intestinos y los pulmones, donde es más probable que se encuentren los patógenos . [104]

Algunos monocitos abandonan la circulación sanguínea y migran a los músculos donde se diferencian y se convierten en macrófagos . [104] Estas células se diferencian en dos tipos: macrófagos proliferativos, que son responsables de aumentar el número de células madre y macrófagos restauradores, que están involucrados en su maduración a células musculares. [107]

Reparación y regeneración

El sistema inmunológico, en particular el componente innato, desempeña un papel decisivo en la reparación de tejidos después de una agresión . Los actores clave incluyen macrófagos y neutrófilos , pero otros actores celulares, incluidas las células T γδ , las células linfoides innatas (ILC) y las células T reguladoras (Tregs), también son importantes. La plasticidad de las células inmunes y el equilibrio entre las señales proinflamatorias y antiinflamatorias son aspectos cruciales de la reparación eficiente de los tejidos. Los componentes y vías inmunes también están involucrados en la regeneración, por ejemplo en anfibios como en la regeneración de las extremidades del ajolote . Según una hipótesis, los organismos que pueden regenerarse ( por ejemplo , los ajolotes ) podrían ser menos inmunocompetentes que los organismos que no pueden regenerarse. [108]

Trastornos de la inmunidad humana

Las fallas de la defensa del huésped ocurren y se dividen en tres grandes categorías: inmunodeficiencias, [109] autoinmunidad, [110] e hipersensibilidades. [111]

Inmunodeficiencias

Las inmunodeficiencias ocurren cuando uno o más de los componentes del sistema inmunológico están inactivos. La capacidad del sistema inmunológico para responder a los patógenos está disminuida tanto en los jóvenes como en los ancianos , y las respuestas inmunológicas comienzan a declinar alrededor de los 50 años de edad debido a la inmunosenescencia . [112] [113] En los países desarrollados , la obesidad , el alcoholismo y el consumo de drogas son causas comunes de una función inmunológica deficiente, mientras que la desnutrición es la causa más común de inmunodeficiencia en los países en desarrollo . [113] Las dietas que carecen de suficiente proteína se asocian con una inmunidad mediada por células, una actividad del complemento, una función de los fagocitos, concentraciones de anticuerpos IgA y una producción de citocinas deterioradas. Además, la pérdida del timo a una edad temprana a través de una mutación genética o una extirpación quirúrgica da como resultado una inmunodeficiencia grave y una alta susceptibilidad a las infecciones. [114] Las inmunodeficiencias también pueden ser hereditarias o " adquiridas ". [115] La inmunodeficiencia combinada grave es un trastorno genético poco común que se caracteriza por el desarrollo alterado de células T y B funcionales causado por numerosas mutaciones genéticas. [116] La enfermedad granulomatosa crónica , en la que los fagocitos tienen una capacidad reducida para destruir patógenos, es un ejemplo de inmunodeficiencia hereditaria o congénita . El SIDA y algunos tipos de cáncer causan inmunodeficiencia adquirida. [117] [118]

Autoinmunidad

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Articulaciones de una mano hinchadas y deformadas por artritis reumatoide , un trastorno autoinmune

Las respuestas inmunitarias hiperactivas forman el otro extremo de la disfunción inmunitaria, en particular las enfermedades autoinmunes . En este caso, el sistema inmunitario no distingue adecuadamente entre lo propio y lo ajeno, y ataca a una parte del cuerpo. En circunstancias normales, muchas células T y anticuerpos reaccionan con péptidos "propios". [119] Una de las funciones de las células especializadas (ubicadas en el timo y la médula ósea) es presentar a los linfocitos jóvenes los antígenos propios producidos en todo el cuerpo y eliminar aquellas células que reconocen los antígenos propios , previniendo la autoinmunidad. [74] Las enfermedades autoinmunes comunes incluyen la tiroiditis de Hashimoto , [120] la artritis reumatoide , [121] la diabetes mellitus tipo 1 , [122] y el lupus eritematoso sistémico . [123]

Hipersensibilidad

La hipersensibilidad es una respuesta inmunitaria que daña los propios tejidos del cuerpo. Se divide en cuatro clases (tipo I - IV) según los mecanismos implicados y el curso temporal de la reacción de hipersensibilidad. La hipersensibilidad de tipo I es una reacción inmediata o anafiláctica , a menudo asociada con la alergia. Los síntomas pueden variar desde una leve molestia hasta la muerte. La hipersensibilidad de tipo I está mediada por IgE , que desencadena la desgranulación de los mastocitos y basófilos cuando se reticulan con el antígeno. [124] La hipersensibilidad de tipo II ocurre cuando los anticuerpos se unen a los antígenos en las propias células del individuo, marcándolas para su destrucción. Esto también se llama hipersensibilidad dependiente de anticuerpos (o citotóxica) y está mediada por anticuerpos IgG e IgM . [124] Los complejos inmunes (agregaciones de antígenos, proteínas del complemento y anticuerpos IgG e IgM) depositados en varios tejidos desencadenan reacciones de hipersensibilidad de tipo III. [124] La hipersensibilidad de tipo IV (también conocida como hipersensibilidad mediada por células o de tipo retardado ) suele tardar entre dos y tres días en desarrollarse. Las reacciones de tipo IV están implicadas en muchas enfermedades autoinmunes e infecciosas, pero también pueden implicar dermatitis de contacto . Estas reacciones están mediadas por células T , monocitos y macrófagos . [124]

Inflamación idiopática

La inflamación es una de las primeras respuestas del sistema inmune a la infección, [44] pero puede aparecer sin causa conocida.

La inflamación es producida por eicosanoides y citocinas , que son liberados por células lesionadas o infectadas. Los eicosanoides incluyen prostaglandinas que producen fiebre y la dilatación de los vasos sanguíneos asociados con la inflamación, y leucotrienos que atraen ciertos glóbulos blancos (leucocitos). [45] [46] Las citocinas comunes incluyen interleucinas que son responsables de la comunicación entre los glóbulos blancos; quimiocinas que promueven la quimiotaxis ; e interferones que tienen efectos antivirales, como detener la síntesis de proteínas en la célula huésped. [47] También se pueden liberar factores de crecimiento y factores citotóxicos. Estas citocinas y otras sustancias químicas reclutan células inmunes al sitio de la infección y promueven la curación de cualquier tejido dañado después de la eliminación de patógenos. [48]

Manipulación en medicina

Fórmula estructural esquelética de la dexametasona, C22H29FO5
Fórmula estructural esquelética del fármaco inmunosupresor dexametasona

La respuesta inmune puede ser manipulada para suprimir respuestas no deseadas resultantes de la autoinmunidad, la alergia y el rechazo de trasplantes , y para estimular respuestas protectoras contra patógenos que eluden en gran medida el sistema inmune (ver inmunización) o el cáncer. [125]

Inmunosupresión

Los medicamentos inmunosupresores se utilizan para controlar los trastornos autoinmunes o la inflamación cuando se produce un daño tisular excesivo y para prevenir el rechazo después de un trasplante de órgano . [126] [127]

Los fármacos antiinflamatorios se utilizan a menudo para controlar los efectos de la inflamación. Los glucocorticoides son los más potentes de estos fármacos y pueden tener muchos efectos secundarios indeseables , como obesidad central , hiperglucemia y osteoporosis . [128] Su uso está estrictamente controlado. A menudo se utilizan dosis más bajas de fármacos antiinflamatorios junto con fármacos citotóxicos o inmunosupresores como el metotrexato o la azatioprina .

Los fármacos citotóxicos inhiben la respuesta inmunitaria al matar células en división, como las células T activadas. Esta eliminación es indiscriminada y afecta a otras células en constante división y a sus órganos, lo que provoca efectos secundarios tóxicos. [127] Los fármacos inmunosupresores, como la ciclosporina, impiden que las células T respondan correctamente a las señales al inhibir las vías de transducción de señales . [129]

Inmunoestimulación

Las afirmaciones hechas por los vendedores de diversos productos y proveedores de salud alternativa , como quiroprácticos , homeópatas y acupunturistas , de poder estimular o "reforzar" el sistema inmunológico generalmente carecen de una explicación significativa y de evidencia de eficacia. [130]

Vacunación

Una niña recibe gotas de vacuna contra la polio en la boca.
Vacunación contra la polio en Egipto

La memoria activa a largo plazo se adquiere tras una infección mediante la activación de las células B y T. La inmunidad activa también se puede generar artificialmente mediante la vacunación . El principio de la vacunación (también llamada inmunización ) es introducir un antígeno de un patógeno para estimular el sistema inmunológico y desarrollar inmunidad específica contra ese patógeno en particular sin causar una enfermedad asociada con ese organismo. [131] Esta inducción deliberada de una respuesta inmunológica es exitosa porque explota la especificidad natural del sistema inmunológico, así como su inducibilidad. Dado que las enfermedades infecciosas siguen siendo una de las principales causas de muerte en la población humana, la vacunación representa la manipulación más eficaz del sistema inmunológico que la humanidad ha desarrollado. [57] [132]

Muchas vacunas se basan en componentes acelulares de microorganismos, incluidos componentes de toxinas inofensivos . [131] Dado que muchos antígenos derivados de vacunas acelulares no inducen fuertemente la respuesta adaptativa, la mayoría de las vacunas bacterianas están provistas de adyuvantes adicionales que activan las células presentadoras de antígenos del sistema inmunológico innato y maximizan la inmunogenicidad . [133]

Inmunología tumoral

Otro papel importante del sistema inmunológico es identificar y eliminar tumores . Esto se llama vigilancia inmunológica . Las células transformadas de los tumores expresan antígenos que no se encuentran en las células normales. Para el sistema inmunológico, estos antígenos parecen extraños y su presencia hace que las células inmunes ataquen a las células tumorales transformadas. Los antígenos expresados ​​por los tumores tienen varias fuentes; [134] algunos se derivan de virus oncogénicos como el virus del papiloma humano , que causa cáncer de cuello uterino , [135] vulva , vagina , pene , ano , boca y garganta , [136] mientras que otros son proteínas propias del organismo que se encuentran en niveles bajos en las células normales pero alcanzan niveles altos en las células tumorales. Un ejemplo es una enzima llamada tirosinasa que, cuando se expresa en niveles altos, transforma ciertas células de la piel (por ejemplo, melanocitos ) en tumores llamados melanomas . [137] [138] Una tercera fuente posible de antígenos tumorales son las proteínas normalmente importantes para regular el crecimiento y la supervivencia celular , que comúnmente mutan en moléculas inductoras de cáncer llamadas oncogenes . [134] [139] [140]

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Los macrófagos han identificado una célula cancerosa (la masa grande y puntiaguda). Al fusionarse con la célula cancerosa, los macrófagos (glóbulos blancos más pequeños) inyectan toxinas que matan la célula tumoral. La inmunoterapia para el tratamiento del cáncer es un área activa de investigación médica. [141]

La principal respuesta del sistema inmunológico a los tumores es destruir las células anormales utilizando células T asesinas, a veces con la ayuda de células T auxiliares. [138] [142] Los antígenos tumorales se presentan en las moléculas MHC de clase I de una manera similar a los antígenos virales. Esto permite que las células T asesinas reconozcan la célula tumoral como anormal. [143] Las células NK también matan células tumorales de una manera similar, especialmente si las células tumorales tienen menos moléculas MHC de clase I en su superficie de lo normal; este es un fenómeno común con los tumores. [144] A veces se generan anticuerpos contra las células tumorales permitiendo su destrucción por el sistema del complemento . [139]

Algunos tumores evaden el sistema inmunológico y se convierten en cánceres. [145] [146] Las células tumorales a menudo tienen un número reducido de moléculas MHC de clase I en su superficie, evitando así la detección por las células T asesinas. [143] [145] Algunas células tumorales también liberan productos que inhiben la respuesta inmune; por ejemplo, secretando la citocina TGF-β , que suprime la actividad de los macrófagos y linfocitos . [145] [147] Además, puede desarrollarse tolerancia inmunológica contra los antígenos tumorales, por lo que el sistema inmunológico ya no ataca a las células tumorales. [145] [146]

Paradójicamente, los macrófagos pueden promover el crecimiento tumoral [148] cuando las células tumorales envían citocinas que atraen a los macrófagos, que luego generan citocinas y factores de crecimiento como el factor de necrosis tumoral alfa que nutren el desarrollo tumoral o promueven la plasticidad similar a la de las células madre. [145] Además, una combinación de hipoxia en el tumor y una citocina producida por los macrófagos induce a las células tumorales a disminuir la producción de una proteína que bloquea la metástasis y, por lo tanto, ayuda a la propagación de las células cancerosas. [145] Los macrófagos M1 antitumorales se reclutan en las fases tempranas del desarrollo del tumor, pero se diferencian progresivamente a M2 con efecto protumoral, un interruptor inmunosupresor. La hipoxia reduce la producción de citocinas para la respuesta antitumoral y progresivamente los macrófagos adquieren funciones M2 protumorales impulsadas por el microambiente tumoral, incluidas IL-4 e IL-10. [149] La inmunoterapia contra el cáncer cubre las formas médicas de estimular el sistema inmunológico para atacar los tumores cancerosos. [150]

Predicción de inmunogenicidad

Algunos fármacos pueden causar una respuesta inmunitaria neutralizante, lo que significa que el sistema inmunitario produce anticuerpos neutralizantes que contrarrestan la acción de los fármacos, en particular si los fármacos se administran repetidamente o en dosis mayores. Esto limita la eficacia de los fármacos basados ​​en péptidos y proteínas más grandes (que suelen ser mayores de 6000 Da ). [151] En algunos casos, el fármaco en sí no es inmunogénico, pero puede coadministrarse con un compuesto inmunogénico, como a veces es el caso del Taxol . Se han desarrollado métodos computacionales para predecir la inmunogenicidad de péptidos y proteínas, que son particularmente útiles para diseñar anticuerpos terapéuticos, evaluar la probable virulencia de mutaciones en partículas de la cubierta viral y validar los tratamientos farmacológicos propuestos basados ​​en péptidos. Las primeras técnicas se basaban principalmente en la observación de que los aminoácidos hidrófilos están sobrerrepresentados en las regiones de epítopos que los aminoácidos hidrófobos ; [152] sin embargo, los desarrollos más recientes se basan en técnicas de aprendizaje automático que utilizan bases de datos de epítopos conocidos existentes, generalmente en proteínas virales bien estudiadas, como conjunto de entrenamiento . [153] Se ha establecido una base de datos de acceso público para la catalogación de epítopos de patógenos que se sabe que son reconocibles por las células B. [154] El campo emergente de estudios de inmunogenicidad basados ​​en bioinformática se conoce como inmunoinformática . [155] La inmunoproteómica es el estudio de grandes conjuntos de proteínas ( proteómica ) involucradas en la respuesta inmune. [156]

Evolución y otros mecanismos

Evolución del sistema inmunológico

Es probable que un sistema inmunológico adaptativo y multicomponente surgiera con los primeros vertebrados , ya que los invertebrados no generan linfocitos ni una respuesta humoral basada en anticuerpos. [157] Los sistemas inmunológicos evolucionaron en los deuteróstomos como se muestra en el cladograma. [157]

Sin embargo, muchas especies utilizan mecanismos que parecen ser precursores de estos aspectos de la inmunidad de los vertebrados. Los sistemas inmunitarios aparecen incluso en las formas de vida estructuralmente más simples, con bacterias que utilizan un mecanismo de defensa único, llamado sistema de modificación de restricción para protegerse de los patógenos virales, llamados bacteriófagos . [158] Los procariotas ( bacterias y arqueas ) también poseen inmunidad adquirida, a través de un sistema que utiliza secuencias CRISPR para retener fragmentos de los genomas de fagos con los que han entrado en contacto en el pasado, lo que les permite bloquear la replicación del virus a través de una forma de interferencia de ARN . [159] [160] Los procariotas también poseen otros mecanismos de defensa. [161] [162] Los elementos ofensivos de los sistemas inmunitarios también están presentes en eucariotas unicelulares , pero los estudios de sus funciones en la defensa son pocos. [163]

Los receptores de reconocimiento de patrones son proteínas que utilizan casi todos los organismos para identificar moléculas asociadas con patógenos. Los péptidos antimicrobianos llamados defensinas son un componente conservado evolutivamente de la respuesta inmune innata que se encuentra en todos los animales y plantas, y representan la principal forma de inmunidad sistémica de los invertebrados. [157] El sistema del complemento y las células fagocíticas también son utilizados por la mayoría de las formas de vida de los invertebrados. Las ribonucleasas y la vía de interferencia del ARN se conservan en todos los eucariotas y se cree que desempeñan un papel en la respuesta inmune a los virus. [164]

A diferencia de los animales, las plantas carecen de células fagocíticas, pero muchas respuestas inmunes de las plantas involucran señales químicas sistémicas que se envían a través de una planta. [165] Las células vegetales individuales responden a moléculas asociadas con patógenos conocidas como patrones moleculares asociados a patógenos o PAMP. [166] Cuando una parte de una planta se infecta, la planta produce una respuesta hipersensible localizada , por la cual las células en el sitio de la infección experimentan una apoptosis rápida para prevenir la propagación de la enfermedad a otras partes de la planta. La resistencia sistémica adquirida es un tipo de respuesta defensiva utilizada por las plantas que hace que toda la planta sea resistente a un agente infeccioso en particular. [165] Los mecanismos de silenciamiento de ARN son particularmente importantes en esta respuesta sistémica, ya que pueden bloquear la replicación del virus . [167]

Sistema inmunológico adaptativo alternativo

La evolución del sistema inmunitario adaptativo se produjo en un ancestro de los vertebrados con mandíbulas . Muchas de las moléculas clásicas del sistema inmunitario adaptativo (por ejemplo, las inmunoglobulinas y los receptores de células T ) existen solo en vertebrados con mandíbulas. Se ha descubierto una molécula distinta derivada de los linfocitos en vertebrados primitivos sin mandíbulas , como la lamprea y el pez bruja . Estos animales poseen una gran variedad de moléculas llamadas receptores variables de linfocitos (VLR) que, al igual que los receptores de antígenos de los vertebrados con mandíbulas, se producen a partir de solo un pequeño número (uno o dos) de genes . Se cree que estas moléculas se unen a los antígenos patógenos de una manera similar a los anticuerpos , y con el mismo grado de especificidad. [168]

Manipulación por patógenos

El éxito de cualquier patógeno depende de su capacidad para eludir las respuestas inmunitarias del huésped. Por lo tanto, los patógenos desarrollaron varios métodos que les permiten infectar con éxito a un huésped, mientras evaden la detección o destrucción por parte del sistema inmunológico. [169] Las bacterias a menudo superan las barreras físicas secretando enzimas que digieren la barrera, por ejemplo, utilizando un sistema de secreción de tipo II . [170] Alternativamente, utilizando un sistema de secreción de tipo III , pueden insertar un tubo hueco en la célula huésped, proporcionando una ruta directa para que las proteínas se muevan del patógeno al huésped. Estas proteínas se utilizan a menudo para apagar las defensas del huésped. [171]

Una estrategia de evasión utilizada por varios patógenos para evitar el sistema inmunológico innato es esconderse dentro de las células de su huésped (también llamada patogénesis intracelular ). Aquí, un patógeno pasa la mayor parte de su ciclo de vida dentro de las células del huésped, donde está protegido del contacto directo con las células inmunes, los anticuerpos y el complemento. Algunos ejemplos de patógenos intracelulares incluyen virus, la bacteria Salmonella que intoxica los alimentos y los parásitos eucariotas que causan malaria ( Plasmodium spp. ) y leishmaniasis ( Leishmania spp. ). Otras bacterias, como Mycobacterium tuberculosis , viven dentro de una cápsula protectora que evita la lisis por el complemento. [172] Muchos patógenos secretan compuestos que disminuyen o desvían la respuesta inmune del huésped. [169] Algunas bacterias forman biopelículas para protegerse de las células y proteínas del sistema inmunológico. Dichas biopelículas están presentes en muchas infecciones exitosas, como las infecciones crónicas por Pseudomonas aeruginosa y Burkholderia cenocepacia características de la fibrosis quística . [173] Otras bacterias generan proteínas de superficie que se unen a los anticuerpos, volviéndolos ineficaces; algunos ejemplos son Streptococcus (proteína G), Staphylococcus aureus (proteína A) y Peptostreptococcus magnus (proteína L). [174]

Los mecanismos utilizados para evadir el sistema inmunitario adaptativo son más complicados. El enfoque más simple es cambiar rápidamente los epítopos no esenciales ( aminoácidos y/o azúcares) en la superficie del patógeno, mientras se mantienen ocultos los epítopos esenciales. Esto se llama variación antigénica . Un ejemplo es el VIH, que muta rápidamente, por lo que las proteínas de su envoltura viral que son esenciales para la entrada en su célula huésped diana cambian constantemente. Estos cambios frecuentes en los antígenos pueden explicar los fracasos de las vacunas dirigidas a este virus. [175] El parásito Trypanosoma brucei utiliza una estrategia similar, cambiando constantemente un tipo de proteína de superficie por otro, lo que le permite mantenerse un paso por delante de la respuesta de anticuerpos. [176] Enmascarar antígenos con moléculas del huésped es otra estrategia común para evitar la detección por el sistema inmunitario. En el VIH, la envoltura que cubre el virión se forma a partir de la membrana más externa de la célula huésped; estos virus "autoenmascarados" dificultan que el sistema inmunitario los identifique como estructuras "ajenas". [177]

Historia de la inmunología

Retrato de un hombre mayor, delgado, con barba, con gafas y vestido con traje y corbata.
Paul Ehrlich (1854-1915) recibió el Premio Nobel en 1908 por sus contribuciones a la inmunología. [178]

La inmunología es una ciencia que examina la estructura y función del sistema inmunológico. Tiene su origen en la medicina y en los primeros estudios sobre las causas de la inmunidad a las enfermedades. La primera referencia conocida a la inmunidad fue durante la plaga de Atenas en el año 430 a. C. Tucídides observó que las personas que se habían recuperado de un ataque anterior de la enfermedad podían cuidar a los enfermos sin contraer la enfermedad una segunda vez. [179] En el siglo XVIII, Pierre-Louis Moreau de Maupertuis experimentó con veneno de escorpión y observó que ciertos perros y ratones eran inmunes a este veneno. [180] En el siglo X, el médico persa al-Razi (también conocido como Rhazes) escribió la primera teoría registrada de la inmunidad adquirida, [181] [182] señalando que un ataque de viruela protegía a sus sobrevivientes de futuras infecciones. Aunque explicó la inmunidad en términos de "exceso de humedad" que se expulsa de la sangre, lo que evita una segunda aparición de la enfermedad, esta teoría explicaba muchas observaciones sobre la viruela conocidas durante esta época. [183]

Estas y otras observaciones de inmunidad adquirida fueron explotadas posteriormente por Louis Pasteur en su desarrollo de la vacunación y su propuesta de teoría de los gérmenes como causa de las enfermedades . [184] La teoría de Pasteur estaba en oposición directa a las teorías contemporáneas de las enfermedades, como la teoría de los miasmas . No fue hasta las pruebas de 1891 de Robert Koch , por las que recibió un Premio Nobel en 1905, que los microorganismos fueron confirmados como causa de las enfermedades infecciosas . [185] Los virus fueron confirmados como patógenos humanos en 1901, con el descubrimiento del virus de la fiebre amarilla por Walter Reed . [186]

La inmunología tuvo un gran avance hacia finales del siglo XIX, a través de rápidos desarrollos en el estudio de la inmunidad humoral y la inmunidad celular . [187] Particularmente importante fue el trabajo de Paul Ehrlich , quien propuso la teoría de la cadena lateral para explicar la especificidad de la reacción antígeno-anticuerpo ; sus contribuciones a la comprensión de la inmunidad humoral fueron reconocidas con la concesión de un Premio Nobel conjunto en 1908, junto con el fundador de la inmunología celular, Elie Metchnikoff . [178] En 1974, Niels Kaj Jerne desarrolló la teoría de la red inmune ; compartió un Premio Nobel en 1984 con Georges JF Köhler y César Milstein por teorías relacionadas con el sistema inmunológico. [188] [189]

Véase también

Referencias

Citas

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Bibliografía general

Lectura adicional

Enlaces externos