Existen varios tipos diferentes de receptores Fc (abreviados como FcR), que se clasifican según el tipo de anticuerpo que reconocen. La letra latina que se utiliza para identificar un tipo de anticuerpo se convierte en la letra griega correspondiente, que se coloca después de la parte "Fc" del nombre. Por ejemplo, los que se unen a la clase más común de anticuerpo, IgG , se denominan receptores Fc-gamma (FcγR), los que se unen a IgA se denominan receptores Fc-alfa (FcαR) y los que se unen a IgE se denominan receptores Fc-épsilon (FcεR). Las clases de FcR también se distinguen por las células que las expresan (macrófagos, granulocitos, células asesinas naturales, células T y B) y las propiedades de señalización de cada receptor. [2]
Receptores Fc-gamma
Todos los receptores Fcγ (FcγR) pertenecen a la superfamilia de inmunoglobulinas y son los receptores Fc más importantes para inducir la fagocitosis de microbios opsonizados (marcados). [3] Esta familia incluye varios miembros, FcγRI (CD64), FcγRIIA ( CD32 ), FcγRIIB (CD32), FcγRIIIA (CD16a), FcγRIIIB (CD16b), que difieren en sus afinidades de anticuerpos debido a su diferente estructura molecular . [4] Por ejemplo, FcγRI se une a IgG con más fuerza que FcγRII o FcγRIII. FcγRI también tiene una porción extracelular compuesta por tres dominios similares a inmunoglobulina (Ig) , un dominio más que FcγRII o FcγRIII. Esta propiedad permite que FcγRI se una a una sola molécula de IgG (o monómero ), pero todos los receptores Fcγ deben unirse a múltiples moléculas de IgG dentro de un complejo inmune para activarse. [5]
Los receptores Fc-gamma difieren en su afinidad por IgG y, de la misma manera, las diferentes subclases de IgG tienen afinidades únicas por cada uno de los receptores Fc-gamma. [6] Estas interacciones se ajustan aún más mediante el glicano (oligosacárido) en la posición CH2-84.4 de IgG. [6] Por ejemplo, al crear un impedimento estérico, los glicanos CH2-84.4 que contienen fucosa reducen la afinidad de IgG por FcγRIIIA. [6] Por el contrario, los glicanos G0, que carecen de galactosa y terminan en su lugar con fracciones GlcNAc, tienen una mayor afinidad por FcγRIIIA. [6]
Receptor Fc neonatal
Otro FcR se expresa en múltiples tipos de células y es similar en estructura al MHC clase I. Este receptor también se une a IgG y está involucrado en la preservación de este anticuerpo. [7] Sin embargo, dado que este receptor Fc también está involucrado en la transferencia de IgG de una madre ya sea a través de la placenta a su feto o en la leche a su bebé lactante , se llama receptor Fc neonatal ( FcRn ). [8] [9] Recientemente, la investigación sugirió que este receptor juega un papel en la homeostasis de los niveles séricos de IgG.
Receptores Fc-alfa
Solo un receptor Fc pertenece al subgrupo FcαR, que se llama FcαRI (o CD89). [10] FcαRI se encuentra en la superficie de los neutrófilos , eosinófilos, monocitos, algunos macrófagos (incluidas las células de Kupffer ) y algunas células dendríticas . [10] Está compuesto por dos dominios extracelulares similares a Ig y es miembro tanto de la superfamilia de inmunoglobulinas como de la familia del receptor de reconocimiento inmunológico multicadena (MIRR). [3] Señaliza asociándose con dos cadenas de señalización FcRγ. [10] Otro receptor también puede unirse a IgA, aunque tiene mayor afinidad por otro anticuerpo llamado IgM . [11] Este receptor se llama receptor Fc-alfa/mu (Fcα/μR) y es una proteína transmembrana tipo I. Con un dominio similar a Ig en su porción extracelular, este receptor Fc también es miembro de la superfamilia de inmunoglobulinas. [12]
Receptores Fc-épsilon
Se conocen dos tipos de FcεR: [3]
El receptor de alta afinidad FcεRI es un miembro de la superfamilia de inmunoglobulinas (tiene dos dominios similares a Ig). FcεRI se encuentra en las células epidérmicas de Langerhans , eosinófilos, mastocitos y basófilos. [13] [14] Como resultado de su distribución celular, este receptor juega un papel importante en el control de las respuestas alérgicas . FcεRI también se expresa en las células presentadoras de antígenos y controla la producción de mediadores inmunes importantes llamados citocinas que promueven la inflamación . [15]
El receptor de baja afinidad FcεRII ( CD23 ) es una lectina de tipo C. FcεRII tiene múltiples funciones como receptor soluble o unido a la membrana; controla el crecimiento y la diferenciación de las células B y bloquea la unión de IgE de eosinófilos, monocitos y basófilos. [16]
Tabla resumen
Funciones
Los receptores Fc se encuentran en varias células del sistema inmunológico, incluidos los fagocitos como los macrófagos y monocitos , los granulocitos como los neutrófilos y los eosinófilos y los linfocitos del sistema inmunológico innato ( células asesinas naturales ) o del sistema inmunológico adaptativo (p. ej., las células B ). [20] [21] [22]
Permiten que estas células se unan a los anticuerpos que están adheridos a la superficie de los microbios o de las células infectadas por microbios, lo que ayuda a estas células a identificar y eliminar patógenos microbianos . Los receptores Fc se unen a los anticuerpos en su región Fc (o cola), una interacción que activa la célula que posee el receptor Fc. [23] La activación de los fagocitos es la función más común atribuida a los receptores Fc. Por ejemplo, los macrófagos comienzan a ingerir y matar un patógeno recubierto de IgG por fagocitosis después de la activación de sus receptores Fcγ. [24] Otro proceso que involucra a los receptores Fc se llama citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC). Durante la ADCC, los receptores FcγRIII en la superficie de las células asesinas naturales (NK) estimulan a las células NK para que liberen moléculas citotóxicas de sus gránulos para matar las células diana cubiertas de anticuerpos. [25]
FcεRI tiene una función diferente. FcεRI es el receptor Fc en los granulocitos , que está involucrado en las reacciones alérgicas y la defensa contra infecciones parasitarias . Cuando está presente un antígeno alérgico o parásito apropiado, la reticulación de al menos dos moléculas de IgE y sus receptores Fc en la superficie de un granulocito activará la célula para liberar rápidamente mediadores preformados de sus gránulos. [3]
La presencia de un solo motivo YXXL no es suficiente para activar las células, y representa un motivo (I/VXXYXXL) conocido como motivo inhibidor basado en tirosina del inmunorreceptor (ITIM). FcγRIIB1 y FcγRIIB2 tienen una secuencia ITIM y son receptores inhibidores de Fc; no inducen fagocitosis. Las acciones inhibidoras de estos receptores están controladas por enzimas que eliminan los grupos fosfato de los residuos de tirosina; las fosfatasas SHP-1 y SHIP-1 inhiben la señalización de los receptores Fcγ. [28] La unión del ligando a FcγRIIB conduce a la fosforilación de la tirosina del motivo ITAM. Esta modificación genera el sitio de unión para la fosfatasa, un dominio de reconocimiento SH2. La abrogación de la señalización de activación de ITAM es causada por la inhibición de las proteínas tirosina quinasas de la familia Src y por la hidrolización de la membrana PIP3 interrumpiendo la señalización posterior de los receptores activadores, como los FcγR activadores, TCR, BCR y receptores de citocinas (por ejemplo, c-Kit). [29]
La señalización negativa de FcγRIIB es principalmente importante para la regulación de las células B activadas. La señalización positiva de las células B se inicia mediante la unión de un antígeno extraño a la inmunoglobulina de superficie. Se secreta el mismo anticuerpo específico del antígeno y puede suprimir por retroalimentación o promover la señalización negativa. Esta señalización negativa la proporciona FcγRIIB. [30] Los experimentos que utilizan mutantes de deleción de células B y enzimas dominantes negativas han establecido firmemente un papel importante para la inositol 5-fosfatasa (SHIP) que contiene el dominio SH2 en la señalización negativa. La señalización negativa a través de SHIP parece inhibir la vía Ras a través de la competencia del dominio SH2 con Grb2 y Shc y puede implicar el consumo de mediadores lipídicos intracelulares que actúan como activadores enzimáticos alostéricos o que promueven la entrada de Ca2+ extracelular. [31]
Activación celular
Sobre los fagocitos
Cuando las moléculas de IgG , específicas para un cierto antígeno o componente de superficie, se unen al patógeno con su región Fab (región de unión al antígeno del fragmento), sus regiones Fc apuntan hacia afuera, al alcance directo de los fagocitos . Los fagocitos unen esas regiones Fc con sus receptores Fc. [24] Se forman muchas interacciones de baja afinidad entre el receptor y el anticuerpo que trabajan juntas para unir firmemente el microbio recubierto de anticuerpo. La baja afinidad individual evita que los receptores Fc se unan a los anticuerpos en ausencia de antígeno y, por lo tanto, reduce la posibilidad de activación de células inmunes en ausencia de infección. Esto también evita la aglutinación (coagulación) de los fagocitos por el anticuerpo cuando no hay antígeno. Después de que un patógeno se ha unido, las interacciones entre la región Fc del anticuerpo y los receptores Fc del fagocito dan como resultado el inicio de la fagocitosis . El patógeno es engullido por el fagocito mediante un proceso activo que implica la unión y liberación del complejo región Fc/receptor Fc, hasta que la membrana celular del fagocito encierra completamente al patógeno. [32]
Sobre las células NK
El receptor Fc de las células NK reconoce la IgG que está unida a la superficie de una célula diana infectada por un patógeno y se denomina CD16 o FcγRIII. [33] La activación de FcγRIII por IgG provoca la liberación de citocinas como IFN-γ que envían señales a otras células inmunitarias y mediadores citotóxicos como la perforina y la granzima que entran en la célula diana y promueven la muerte celular al desencadenar la apoptosis . Este proceso se conoce como citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC). FcγRIII en las células NK también puede asociarse con IgG monomérica (es decir, IgG que no está unida al antígeno). Cuando esto ocurre, el receptor Fc inhibe la actividad de la célula NK. [34]
Los parásitos grandes como el helminto (gusano) Schistosoma mansoni son demasiado grandes para ser ingeridos por los fagocitos. También tienen una estructura externa llamada tegumento que es resistente al ataque de sustancias liberadas por macrófagos y mastocitos. Sin embargo, estos parásitos pueden recubrirse con IgE y ser reconocidos por FcεRII en la superficie de los eosinófilos . Los eosinófilos activados liberan mediadores preformados como la proteína básica mayor y enzimas como la peroxidasa , contra las cuales los helmintos no son resistentes. [38] [39] La interacción del receptor FcεRII con la porción Fc de la IgE unida al helminto hace que el eosinófilo libere estas moléculas en un mecanismo similar al de la célula NK durante ADCC. [40]
Sobre los linfocitos T
Las células T CD4+ ( células T maduras ) ayudan a las células B que producen anticuerpos. Se observan varios subconjuntos de células T CD4+ efectoras activadas en la patología de la enfermedad. Estudios anteriores resumidos por Sanders y Lynch en 1993 sugirieron funciones críticas para los FcR en las respuestas inmunes mediadas por células T CD4+ y propusieron la formación de un complejo de señalización conjunto entre los FcR y el TCR en la superficie celular. [41] [42] [43] [44] Chauhan y colaboradores informaron la colocalización de los IC marcados con el complejo CD3 en la superficie de las células T CD4+ activadas, lo que sugiere la coexistencia de los FcR junto con el complejo TCR. [45] Se observa que ambos receptores forman una estructura apical en la membrana de las células T CD4+ activadas, lo que sugiere el movimiento lateral de estos receptores. [46] Se observa la co-migración de FcRs con el complejo TCR y BCR en la superficie de las células y los citoconjugados de células T:B muestran esta coexistencia en el punto de contacto. [47] Una revisión anterior sugirió que la expresión de FcRs en células T CD4+ es una pregunta abierta. [48] Esto estableció el paradigma actual de que las células T no expresan FcRs y estos hallazgos nunca fueron cuestionados ni probados experimentalmente. [49] Chauhan y colaboradores demostraron la unión de complejos inmunes (CI), el ligando de FcR a células T CD4+ activadas. [49] La expresión de CD16a se induce en las células T CD4+ humanas activadas, que expresan CD25, CD69 y CD98 y la ligadura a los CI conduce a la generación de células de memoria efectoras. [50] La señalización de CD16a está mediada por la fosforilación de Syk (pSyk). [50] [51] [52]
Un estudio sugiere ahora una expresión inducida de CD32a tras la activación de células T CD4+ humanas, similar a CD16a. [51] [53] La expresión de CD32a en células T CD4+ también fue sugerida por tres estudios independientes de investigadores del VIH-1. Ahora se confirma la expresión de CD16a y CD32a en un subconjunto de células T CD4+ activadas. [51] [53] Los FcR en la superficie celular al unirse a IC compuestos de ácidos nucleicos desencadenan la producción de citocinas y regulan positivamente las vías de detección de ácidos nucleicos. Los FcR están presentes tanto en la superficie celular como en el citosol. La señalización de CD16a regula positivamente la expresión de receptores tipo toll que detectan ácidos nucleicos y los reubica en la superficie celular. [50] [54] CD16a es una nueva señal coestimuladora para células T CD4+ humanas, que sustituyen con éxito el requisito de CD28 durante la autoinmunidad. [55] En un contexto autoinmunitario, las células T CD4+ pasan por alto el requisito de la co-señalización CD28 para activarse por completo. [55] Además, el bloqueo de la co-señalización CD28 no inhibe el desarrollo de células TFH, un subconjunto clave para la generación de células B plasmáticas autorreactivas productoras de autoanticuerpos. [56] Se requiere un equilibrio entre las señales coestimuladoras e inhibidoras para la homeostasis inmunitaria. La coestimulación excesiva y/o la co-inhibición insuficiente conducen a la ruptura de la tolerancia y a la autoinmunidad. La coestimulación mediada por CD16a proporciona una señal positiva en las células T CD4+ activadas y no en las células inactivas que carecen de expresión de FcγR. [51]
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Lectura adicional
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