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INPP5D

El dominio de homología Src 2 (SH2) que contiene inositol polifosfato 5-fosfatasa 1 (SHIP1) es una enzima con actividad fosfatasa . SHIP1 está estructurado por múltiples dominios y está codificado por el gen INPP5D en humanos. [5] [6] [7] SHIP1 se expresa predominantemente en células hematopoyéticas [8] pero también, por ejemplo, en osteoblastos [9] y células endoteliales . [10] Esta fosfatasa es importante para la regulación de la activación celular. En este proceso están implicadas no sólo las actividades catalíticas sino también las actividades adaptadoras de esta proteína. Su movimiento desde el citosol hasta la membrana citoplasmática , donde realiza predominantemente su función, está mediado por la fosforilación en tirosina de las cadenas intracelulares de receptores de la superficie celular a los que se une SHIP1. Una regulación insuficiente de SHIP1 conduce a diferentes patologías . [11]

Estructura y regulación de la actividad.

SHIP1 es una proteína grande de 145 kDa y miembro de la familia de inositol polifosfato-5-fosfatasa (INPP5). Se han caracterizado variantes de empalme transcripcional alternativas , que codifican diferentes isoformas . [7]

En el extremo N de la proteína, se forma el dominio SH2 . Este dominio es importante para la interacción de SHIP1 con las cadenas de proteínas fosforiladas a las que se une SHIP1. El dominio fosfatasa altamente conservado se encuentra en la parte central de la proteína. Este dominio catalítico está flanqueado en el lado N-terminal por el dominio similar a PH que se une al fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (PI(3,4,5)P 3 ) y se superpone en el extremo C-terminal con el C2. dominio que se une al fosfatidilinositol-3,4-bisfosfato (PI(4, 5)P 2 ). La cola C no está estructurada, pero contiene una región rica en prolina que forma el motivo para unirse al dominio SH3 y también contiene una secuencia que contiene tirosina 915 (Y915) y tirosina 1022 (Y1022) (en células humanas) que es típica para la interacción con el dominio de unión a fosfotirosina (dominio PTB).

La actividad fosfatasa de SHIP1 puede regularse alostéricamente mediante la fosforilación del dominio catalítico en la serina 440 (Ser440), esta fosforilación está mediada por la proteína quinasa A dependiente de AMPc (PKA). [12] La segunda regulación alostérica está mediada por la unión de PI(3,4)P 2 al dominio C2. [13] Además, la unión del dominio PDB al extremo C de SHIP1 está regulada por la fosforilación de Y915 e Y1022. [14]

Función

En la membrana plasmática, la proteína hidroliza el 5' fosfato del fosfatidilinositol (3,4,5)-trifosfato y el inositol-1,3,4,5-tetrakifosfato, influyendo así en la unión de muchas proteínas a la membrana citoplasmática, afectando así a múltiples vías de señalización . Para acceder al sustrato que se encuentra en la membrana citoplasmática, SHIP1 se mueve del citosol a la membrana plasmática. Este movimiento está mediado por la unión de su dominio SH2 a las cadenas intracelulares fosforiladas de los receptores de la superficie celular. La unión de SHIP1 a motivos de inhibición basados ​​en tirosina inmunorreceptor fosforilado (ITIM) de FcγRIIB inhibe la activación de las células B , incluida la entrada de Ca 2+ . [15] SHIP1 también puede interactuar con otros receptores inhibidores y contribuir a la señalización negativa. [16] [17] En general, la proteína funciona como un regulador negativo de la proliferación y supervivencia celular. Sin embargo, SHIP1 también puede unirse a motivos de activación basados ​​en tirosina (ITAM) de inmunorreceptores parcialmente fosforilados de algunos receptores de la superficie celular, por ejemplo, el receptor de células T (TCR) [18] y CD79 a/b. [19] SHIP1 no se une sólo a las cadenas intracelulares del receptor de la superficie celular. Su dominio SH2 también puede interactuar con proteínas citoplasmáticas fosforiladas, como SHC1 [20] y DOK1 . [21]

La regulación de la señalización por SHIP1 no depende únicamente de su actividad catalítica. SHIP1 también puede afectar las vías de señalización celular independientemente de su actividad catalítica al servir como puente para otras proteínas y regular así las interacciones proteína-proteína .

Interacciones

Se ha demostrado que INPP5D interactúa con DOK2 , [22] LYN , [23] CD22 , [24] Grb2 , [25] CRKL , [26] CD31 , [27] DOK1 [22] [28] y SHC1 . [5] [22] [29] [30] [31]

Medicamentos

Una mala regulación de la función SHIP1 da lugar a diferentes patologías. Por un lado, su mayor actividad está asociada a la tumorogénesis . Por otro lado, su baja actividad conduce a enfermedades autoinflamatorias . [11] Este conocimiento se utiliza en el desarrollo de fármacos . En el caso de enfermedades autoinflamatorias, se intenta aumentar la actividad catalítica de SHIP1 uniendo la pequeña molécula al dominio C2. Esta molécula debería actuar como activador alostérico . Actualmente, algunas moléculas están en desarrollo y probadas como posibles fármacos antiinflamatorios . AQX-1125 (Rosiptor) y AQX-MN100 se encuentran en ensayos clínicos . [32] [33] [13]

Referencias

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Otras lecturas

enlaces externos