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Fosfatidilinositol 3,4-bifosfato

Estructura química del sn -1-estearoil-2-araquidonoil fosfatidilinositol (3,4)-bisfosfato

El fosfatidilinositol (3,4)-bisfosfato (PtdIns(3,4) P 2 ) es un componente fosfolípido menor de las membranas celulares, pero un segundo mensajero importante . La generación de PtdIns(3,4) P 2 en la membrana plasmática activa una serie de importantes vías de señalización celular. [1]

De todos los fosfolípidos que se encuentran dentro de la membrana, los fosfolípidos de inositol representan menos del 10%. [2] [ página necesaria ] Los fosfoinosítidos (PI), también conocidos como fosfatos de fosfatidilinositol, se sintetizan en el retículo endoplasmático de la célula mediante la proteína fosfatidilinositol sintasa (PIS). [3] [4] [5] Los IP están altamente compartimentados; sus componentes principales incluyen una columna vertebral de glicerol, dos cadenas de ácidos grasos enriquecidas con ácido esteárico y ácido araquidónico, y un anillo de inositol cuya regulación de los grupos fosfato difiere entre orgánulos dependiendo de las quinasas PI y PIP específicas y de las fosfatasas PIP presentes en el orgánulo. [3] [4] [5] Estas quinasas y fosfatasas conducen la fosforilación y desfosforilación en las posiciones 3', 4' y 5' de los grupos principales del azúcar inositol, produciendo diferentes fosfoinosítidos, incluido PtdIns(3,4)P2. [2] [ página necesaria ] Las PI quinasas catalizan la unión del grupo fosfato, mientras que las PI fosfatasas eliminan los grupos fosfato en las tres posiciones del anillo de PI inositol, dando siete combinaciones diferentes de PI. [3] [6]

PtdIns(3,4) P 2 es desfosforilado por la fosfatasa INPP4B en la posición 4' del anillo de inositol y por la familia de fosfatasas TPTE (fosfatasas transmembrana con homología de tensina) en la posición 3 del anillo de inositol.

El dominio PH en varias proteínas se une a PtdIns(3,4) P 2 , incluido el dominio PH en PKB . La generación de PtdIns(3,4) P 2 en la membrana plasmática tras la activación de las PI 3-quinasas de clase I y las fosfatasas SHIP hace que estas proteínas se transloquen a la membrana plasmática, afectando así su actividad.

Las fosfoinositida 3-quinasas (PI3K) de clase I y II sintetizan PtdIns(3,4)P2 fosforilando la posición 3'-OH de la fosfoinositida PI4P. [3] [6] Las fosfatasas SHIP1 y las 5'-polifosfatasas de inositol que contienen SH2 (SHIP2) producen PtdIns(3,4)P2 mediante la desfosforilación de la posición del anillo de inositol 5' de PtdIns(3,4,5)P3. [3] [7] Además de estos reguladores positivos en la membrana plasmática (PM), el homólogo de la tensina 3-fosfatasa (PTEN) actúa como un regulador negativo de la producción de PtdIns(3,4)P2 al agotar los PtdIns(3,4, 5) Niveles de P3 en el PM mediante la desfosforilación de la posición del anillo de inositol 3' de PtdIns(3,4,5)P3, dando lugar a PtdIns(4,5)P2. [3] [8] Las isoenzimas de inositol polifosfato 4-fosfatasa, INPP4A e INPP4B, también actúan como reguladores negativos de PtdIns(3,4)P2, aunque a través de una interacción más directa: al hidrolizar el 4-fosfato de PtdIns(3,4)P2, produciendo PI3P. [3] [9] [10] Se ha indicado que PtdIns(3,4)P2 es fundamental para la activación de AKT (proteína quinasa B, PKB ) dentro de la vía PI3K a través de la regulación de PI por las fosfatasas SHIP1 y 2. Akt se recluta y posteriormente se activa a través de la interacción de sus dominios PH con PtdIns (3,4) P2 y PtdIns (3,4,5) P3, los cuales han demostrado tener una alta afinidad con el dominio Akt PH. [11] Una vez unido al PM a través de su interacción con PtdIns(3,4)P2 y PtdIns(3,4,5)P3, Akt se activa mediante la liberación de su interacción autoinhibitoria entre los dominios PH y quinasa. [12] Después de esta liberación, T308 en el bucle de activación de las proteínas y S437 en el dominio hidrofóbico de las proteínas son fosforilados por la quinasa-1 dependiente de fosfoinositido (PDK1) [13] y el objetivo mecanicista del complejo de rapamicina 2 (mTORC2), [14] respectivamente. . Los experimentos de probeta han demostrado que el reclutamiento esencial de PDK1 para la activación de Akt en el PM puede impulsarse a través de interacciones tanto con PtdIns(3,4)P2 como con PtdIns(3,4,5)P3. [15]

Originalmente se supuso que la desfosforilación de PI(3,4,5)P3 por 5-fosfatasas sería antitumoral, similar al supresor de tumores PTEN. Sin embargo, la síntesis de las proteínas 5-fosfatasa SHIP de PI(3,4)P2 se ha relacionado con la supervivencia de las células tumorales debido a la unión del lípido y la posterior activación de Akt. [16] La activación de Akt provoca alteraciones del metabolismo posterior, supresión de la apoptosis y un aumento de la proliferación celular. [17] Esta vía y sus efectos han aparecido en el 50% de los cánceres. [18] En conjunto, los investigadores han demostrado un aumento en los niveles de PI(3,4)P2 y la mutación de la 4-fosfatasa INPP4B ha mostrado una transformación epitelial mamaria. [19]

Recientemente, se ha demostrado que PtdIns(3,4)P2 desempeña un papel importante en la maduración de vesículas durante la endocitosis mediada por clatrina ( CME ). [3] [20] PtdIns(4)P sintetiza las fosfatasas SHIP2 y la sinaptojanina se reclutan en las estructuras de clatrina al comienzo del proceso de CME. [3] [21] Esta producción de PtdIns(4)P conduce posteriormente a la síntesis de PtdIns(3,4)P2 a través de PI3K-C2α11, y el PtdIns(3,4)P2 recién sintetizado luego recluta el dominio PX-BAR de SNX9 y SNX18. proteínas que estrechan el cuello de las vesículas nacientes para eventualmente ser cortadas y liberadas por la dinamina, formando vesículas. [3] [22]

PI(3,4)P2 desempeña otro posible papel en el PM, promoviendo reordenamientos citoesqueléticos a través de proteínas reguladoras de actina como la lamellipodina. [3] [23] La lamellipodin se recluta en el PM, donde se cree que interactúa con PI(3,4)P2 a través de su dominio PH. Una vez en el PM, puede regular las redes de actina de lamellipodia y la migración celular al interactuar con proteínas de unión a actina como Ena/VASP. [24] [25] [26]

Referencias

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