Una célula presentadora de antígeno ( APC ) o célula accesoria es una célula que muestra un antígeno unido a proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) en su superficie; este proceso se conoce como presentación de antígenos . Las células T pueden reconocer estos complejos utilizando sus receptores de células T (TCR). Las APC procesan antígenos y los presentan a las células T.
Casi todos los tipos de células pueden presentar antígenos de alguna forma. Se encuentran en una variedad de tipos de tejidos. Las células presentadoras de antígenos dedicadas, incluidos los macrófagos , las células B y las células dendríticas , presentan antígenos extraños a las células T auxiliares , mientras que las células infectadas por virus (o células cancerosas) pueden presentar antígenos que se originan dentro de la célula a las células T citotóxicas . Además de la familia de proteínas MHC, la presentación de antígenos depende de otras moléculas de señalización especializadas en las superficies tanto de las APC como de las células T.
Las células presentadoras de antígenos son vitales para una respuesta inmune adaptativa eficaz , ya que el funcionamiento de las células T citotóxicas y auxiliares depende de las APC. La presentación de antígenos permite la especificidad de la inmunidad adaptativa y puede contribuir a las respuestas inmunitarias contra patógenos tanto intracelulares como extracelulares. También interviene en la defensa contra los tumores. Algunas terapias contra el cáncer implican la creación de APC artificiales para preparar el sistema inmunológico adaptativo para atacar las células malignas.
Las células presentadoras de antígenos se dividen en dos categorías: profesionales y no profesionales. Aquellas que expresan moléculas del MHC de clase II junto con moléculas coestimuladoras y receptores de reconocimiento de patrones suelen denominarse células presentadoras de antígenos profesionales . [1] Las APC no profesionales expresan moléculas MHC de clase I.
Las células T deben activarse antes de que puedan dividirse y realizar su función. Esto se logra interactuando con una APC profesional que presenta un antígeno reconocido por su receptor de células T. La APC implicada en la activación de las células T suele ser una célula dendrítica. Las células T no pueden reconocer (y por lo tanto no pueden responder) a antígenos "libres" o solubles. Sólo pueden reconocer y responder al antígeno que ha sido procesado y presentado por las células a través de moléculas transportadoras como las moléculas MHC. Las células T auxiliares pueden reconocer antígenos exógenos presentados en el MHC de clase II; Las células T citotóxicas pueden reconocer el antígeno endógeno presentado en el MHC de clase I. La mayoría de las células del cuerpo pueden presentar antígeno a las células T citotóxicas CD8+ a través del MHC de clase I; sin embargo, el término "célula presentadora de antígenos" se utiliza a menudo específicamente para describir las APC profesionales. Estas células expresan moléculas MHC de clase I y MHC de clase II y pueden estimular las células T auxiliares CD4 + así como las células T citotóxicas. [2] [3]
Las APC también pueden presentar lípidos propios y extraños a las células T y a las células asesinas naturales mediante el uso de la familia de proteínas CD1 , que son estructuralmente similares a la familia MHC de clase I. [4]
Las APC profesionales se especializan en presentar antígenos a las células T. [5] Son muy eficientes en la internalización de antígenos, ya sea por fagocitosis (por ejemplo, macrófagos) o por endocitosis mediada por receptores (células B), procesando el antígeno en fragmentos peptídicos y luego mostrando esos péptidos (unidos a una molécula MHC de clase II). en su membrana. [1] La célula T reconoce e interactúa con el complejo molecular MHC de antígeno de clase II en la membrana de la célula presentadora de antígeno. Luego, la célula presentadora de antígeno produce una señal coestimuladora adicional, lo que conduce a la activación de la célula T. La expresión de moléculas coestimuladoras y MHC clase II son características definitorias de las APC profesionales. [1] Todas las APC profesionales también expresan moléculas MHC de clase I. [2]
Los principales tipos de células presentadoras de antígenos profesionales son las células dendríticas, los macrófagos y las células B. [1]
Las células dendríticas tienen la gama más amplia de presentación de antígenos y son necesarias para la activación de las células T vírgenes. [1] Las CD presentan antígeno tanto a las células T colaboradoras como a las citotóxicas. También pueden realizar presentación cruzada , un proceso mediante el cual presentan antígeno exógeno en moléculas de MHC de clase I a células T citotóxicas. La presentación cruzada permite la activación de estas células T. [2] Las células dendríticas también desempeñan un papel en la tolerancia periférica , lo que contribuye a la prevención de enfermedades autoinmunes . [6]
Antes de encontrar un antígeno extraño, las células dendríticas expresan niveles muy bajos de MHC clase II y moléculas coestimuladoras en su superficie celular. Estas células dendríticas inmaduras son ineficaces para presentar antígenos a las células T colaboradoras. Una vez que los receptores de reconocimiento de patrones de una célula dendrítica reconocen un patrón molecular asociado a un patógeno, el antígeno se fagocita y la célula dendrítica se activa, regulando positivamente la expresión de las moléculas del MHC de clase II. También regula positivamente varias moléculas coestimuladoras necesarias para la activación de las células T, incluidas CD40 y B7. Este último puede interactuar con CD28 en la superficie de una célula T CD4 + . [2] [7] [8] La célula dendrítica es entonces una APC profesional completamente madura. Pasa del tejido a los ganglios linfáticos, donde encuentra y activa las células T. [1]
Los macrófagos pueden ser estimulados por la secreción de interferón por parte de las células T. [9] Después de esta activación, los macrófagos pueden expresar MHC clase II y moléculas coestimuladoras, incluido el complejo B7, y pueden presentar fragmentos de péptidos fagocitados a las células T auxiliares. [7] [8] La activación puede ayudar a los macrófagos infectados por patógenos a eliminar la infección. [10] Derivados de monocitos , un tipo de glóbulo blanco , circularán en la sangre y entrarán en los sitios afectados y se diferenciarán de monocitos a macrófagos. En el sitio afectado, el macrófago rodea el sitio de infección o daño tisular con su membrana en un mecanismo llamado fagocitosis . [11]
Las células B pueden internalizar el antígeno que se une a su receptor de células B y presentarlo a las células T auxiliares. [1] A diferencia de las células T, las células B pueden reconocer el antígeno soluble para el cual su receptor de células B es específico. Luego pueden procesar el antígeno y presentar péptidos utilizando moléculas MHC de clase II. Cuando se une una célula T auxiliar con un TCR específico para ese péptido, el marcador de células B CD40 se une a CD40L en la superficie de las células T. Cuando es activada por una célula T, una célula B puede sufrir un cambio de isotipo de anticuerpo, una maduración de la afinidad y la formación de células de memoria. [2]
Las células presentadoras de antígenos no profesionales incluyen todos los tipos de células nucleadas del cuerpo. Utilizan una molécula MHC de clase I acoplada a microglobulina beta-2 para mostrar péptidos endógenos en la membrana celular. Estos péptidos se originan dentro de la propia célula, a diferencia del antígeno exógeno que muestran las APC profesionales que utilizan moléculas MHC de clase II. Las células T citotóxicas pueden interactuar con el antígeno endógeno presentado mediante una molécula MHC de clase I. [2] Las APC no profesionales normalmente no expresan moléculas MHC de clase II. Sin embargo, se ha observado que la presentación de antígenos a las células CD4 + a través del MHC de clase II no se limita a las APC clásicamente profesionales. Se puede inducir a otros leucocitos, incluidos granulocitos como mastocitos y neutrófilos, al igual que las células endoteliales y epiteliales en determinadas circunstancias. Aun así, hay poca evidencia de que estas APC atípicas sean capaces de activar células T CD4 + vírgenes . [1]
Después de que las células dendríticas han fagocitado a los patógenos, generalmente migran a la vasta red de vasos linfáticos y son transportadas por el flujo linfático a los ganglios linfáticos de drenaje . Cada ganglio linfático es un punto de recolección donde las APC pueden interactuar con las células T. [1] Durante la migración, las CD se someten a un proceso de maduración: pierden la mayor parte de su capacidad para fagocitar aún más a los patógenos y maduran cambiando la expresión superficial del MHC y las moléculas coestimuladoras, así como una mayor producción de citoquinas. El antígeno internalizado se digiere en péptidos más pequeños que contienen epítopos , que luego el MHC presenta a las células T. [2] [12]
Las células B residen en el ganglio linfático. Una vez que su receptor de células B se une a un antígeno, pueden interactuar con las células T auxiliares activadas, como se describió anteriormente.
Una célula dendrítica que interactúa con una célula T auxiliar ya activada puede obtener licencia. [13] Esto ocurre mediante la interacción de moléculas coestimuladoras, incluidas B7 y CD40 en la célula dendrítica, con el ligando CD28 y CD40 en la célula T. Sólo las células dendríticas autorizadas pueden activar las células T citotóxicas. La concesión de licencias a las células T de las células dendríticas es clave para la activación de las células T citotóxicas para muchos patógenos, aunque el grado en que se necesita la ayuda de las células T puede variar. [14]
En las moléculas MHC de clase I y clase II, sólo pueden presentarse ciertos epítopos de un péptido internalizado. Estos epítopos se denominan inmunodominantes. [15]
Las APC naturalmente tienen un papel en la lucha contra los tumores, mediante la estimulación de las células B y T citotóxicas para producir, respectivamente, anticuerpos contra el antígeno relacionado con el tumor y matar células malignas. Las células dendríticas, que presentan antígenos específicos del tumor a las células T, son clave para este proceso. Las terapias contra el cáncer han incluido el tratamiento del paciente con un mayor número de células dendríticas o células T específicas del cáncer. Sin embargo, las terapias más nuevas han recurrido a células presentadoras de antígenos artificiales genéticamente diseñadas para preparar el sistema inmunológico para atacar las células malignas. Algunas APC artificiales se derivan de células humanas; otros son acelulares y contienen proteínas MHC, moléculas coestimuladoras y los péptidos necesarios. [16] [17]
El activador de APC IMP321 se está probando en ensayos clínicos para acelerar la reacción inmune para eliminar el cáncer de mama metastásico o el melanoma. [18] [19]
