La familia Src quinasa es una familia de tirosina quinasas no receptoras que incluye nueve miembros: Src , Yes , Fyn y Fgr , formando la subfamilia SrcA, Lck , Hck , Blk y Lyn en la subfamilia SrcB, y Frk en su propia subfamilia. . Frk tiene homólogos en invertebrados como moscas y gusanos, y los homólogos de Src existen en organismos tan diversos como los coanoflagelados unicelulares , pero las subfamilias SrcA y SrcB son específicas de los vertebrados. Las quinasas de la familia Src contienen seis dominios conservados: un segmento miristoilado N-terminal , un dominio SH2 , un dominio SH3 , una región conectora, un dominio de tirosina quinasa y una cola C-terminal . [1]
Las quinasas de la familia Src interactúan con muchas proteínas celulares citosólicas, nucleares y de membrana, modificando estas proteínas mediante la fosforilación de residuos de tirosina. Se han descubierto varios sustratos para estas enzimas . [2] [3] [4] La desregulación, incluida la activación constitutiva o la sobreexpresión, puede contribuir a la progresión de la transformación celular y la actividad oncogénica. [5]
Las quinasas de la familia Src contienen seis dominios distintos que incluyen un segmento N-terminal miristoilado, un dominio SH2, un dominio SH3, una región conectora, un dominio de tirosina quinasa y una cola C-terminal. Las quinasas Src son conocidas por tener una cola C-terminal característicamente corta que contiene un sitio de fosforilación autoinhibitoria. Los dominios SH2 y SH3 existen en una conformación que bloquea el dominio catalítico en un estado inactivo.
La miristoilación es una modificación postraduccional marcada por la unión covalente de un grupo miristoilo a un residuo de glicina N-terminal. Permite interacciones débiles proteína-proteína y proteína-lípido. La miristoilación ayuda en la asociación de membranas de las Src quinasas.
El dominio SH2 de las quinasas de la familia Src consta de aproximadamente 100 aminoácidos. Este dominio actúa uniéndose a residuos de tirosina fosforilados. La fuerza de unión depende de los aminoácidos que rodean la tirosina fosforilada. Las quinasas Src Fyn, Src y Yes se unen a través de sus dominios SH2. Los dominios SH2 de las quinasas de la familia Src desempeñan un papel importante en la unión a los receptores del factor de crecimiento, así como en la regulación de la actividad de las quinasas Src. [6]
La región conectora de la quinasa Src consiste en un conector quinasa SH2 que se intercala entre el dominio SH3 y el lóbulo del dominio N-terminal. Al comparar las regiones enlazadoras de varios miembros de la familia Src, se encontró que tenían poca similitud de secuencia [7]
Los dominios de tirosina quinasa fosforilan selectivamente los residuos de tirosina. El dominio tirosina quinasa de Src contiene alrededor de 300 residuos de aminoácidos y consta de un lóbulo N-terminal con láminas β y hélices α, y un lóbulo C-terminal que está compuesto principalmente de hélices α. [8]
La cola C-terminal es un lugar de fosforilación y desfosforilación en las quinasas de la familia Src. En c-Src, esto ocurre en el residuo de tirosina 527. Cuando se observan otras moléculas de Src, la mayoría están fosforiladas en este residuo de tirosina por la acción de las proteínas quinasas de la familia Csk.
Las quinasas Src se activan mediante una variedad de ligandos que se unen a los dominios SH2 y SH3. También pueden activarse desplazando el dominio SH3 mientras SH2 permanece acoplado a la cola C-terminal. Src puede ser activado por receptores tirosina quinasas como los receptores EGFR y HGF. Las Src quinasas son reclutadas y activadas por estos receptores mediante la interacción de su dominio SH2 con el receptor de tirosina fosforilado. Las quinasas Src también pueden activarse mediante el desplazamiento de su dominio SH3. Cuando esto ocurre, los dominios SH2 permanecen en contacto con la cola C-terminal. La ausencia de proteínas reguladoras también afectará la capacidad de Src para activarse adecuadamente.
La localización subcelular de las Src quinasas indica su función. Se sabe que Src se asocia con las membranas celulares, específicamente la membrana plasmática, la membrana perinuclear y las membranas endosómicas. [9] La asociación de membranas se debe en parte a que el grupo miristoilo en el extremo N puede unirse covalentemente a las membranas. Otros residuos de aminoácidos en el extremo N también son importantes para la asociación de la membrana porque permiten que Src se asocie con construcciones de proteínas de fusión. Las proteínas de miristoilación y fusión trabajan juntas para localizar Src en las membranas celulares.
Las Src quinasas transducen señales relacionadas con procesos celulares como proliferación, diferenciación, motilidad y adhesión. La activación de la Src quinasa conduce a un aumento de estos procesos, por lo que la funcionalidad de Src está relacionada con el desarrollo del cáncer humano. [10] La inhibición de las Src quinasas es a menudo un objetivo o objetivo de los medicamentos contra el cáncer.
Los transductores de señal y los activadores de la transcripción (STAT) son activados por quinasas de la familia Src además de los receptores del factor de crecimiento. La activación de STAT por las quinasas de la familia Src a menudo ocurre aguas abajo de las quinasas del receptor del factor de crecimiento. Se ha demostrado que la actividad de la quinasa Src suele ser necesaria para la señalización del EGF. La activación de STAT es un requisito conocido para la proliferación tumoral.
El 70% de las células de cáncer de mama sobreexpresan tirosina quinasas (específicamente c-Src). Una combinación de c-Src y EGFR a menudo se coexpresa en tumores en etapas posteriores. Esta coexpresión conduce a un aumento sinérgico en la mitogénesis, la transformación y la tumorigénesis. Específicamente, se ha descubierto que Tyr845 en el dominio catalítico de EGFR no está autofosforilado. Posteriormente, requiere una asociación de c-Src con EGFR así como la actividad quinasa de c-Src.
