La inmunoterapia contra el cáncer ( inmuno-oncoterapia ) es la estimulación del sistema inmunológico para tratar el cáncer , mejorando la capacidad natural del sistema inmunológico para combatir la enfermedad. [1] Es una aplicación de la investigación fundamental de la inmunología del cáncer ( inmuno-oncología ) y una subespecialidad creciente de la oncología .
La inmunoterapia contra el cáncer aprovecha el hecho de que las células cancerosas suelen tener antígenos tumorales , moléculas en su superficie que pueden unirse a proteínas de anticuerpos o receptores de células T , lo que desencadena una respuesta del sistema inmunitario. Los antígenos tumorales suelen ser proteínas u otras macromoléculas (p. ej., carbohidratos ). Los anticuerpos normales se unen a patógenos externos, pero los anticuerpos de inmunoterapia modificados se unen a los antígenos tumorales marcando e identificando las células cancerosas para que el sistema inmunitario las inhiba o las mate. El éxito clínico de la inmunoterapia contra el cáncer es muy variable entre las diferentes formas de cáncer; por ejemplo, ciertos subtipos de cáncer gástrico reaccionan bien al enfoque, mientras que la inmunoterapia no es eficaz para otros subtipos. [2]
En 2018, el inmunólogo estadounidense James P. Allison y el inmunólogo japonés Tasuku Honjo recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por su descubrimiento de la terapia contra el cáncer mediante la inhibición de la regulación inmunitaria negativa. [3]
"Durante los siglos XVII y XVIII, se generalizaron diversas formas de inmunoterapia contra el cáncer... En los siglos XVIII y XIX, se utilizaron apósitos sépticos que envolvían tumores ulcerativos para el tratamiento del cáncer. Las heridas quirúrgicas se dejaban abiertas para facilitar el desarrollo de la infección y se creaban deliberadamente llagas purulentas... Uno de los efectos más conocidos de los microorganismos en... el cáncer se informó en 1891, cuando un cirujano estadounidense, William Coley , inoculó a pacientes que tenían tumores inoperables con [ Streptococcus pyogenes ]". [4] "Coley [había] revisado a fondo la literatura disponible en ese momento y encontró 38 informes de pacientes con cáncer con erisipela febril accidental o iatrogénica . En 12 pacientes, el sarcoma o carcinoma había desaparecido por completo; los demás habían mejorado sustancialmente. Coley decidió intentar el uso terapéutico de la erisipela iatrogénica..." [5] "Coley desarrolló una toxina que contenía bacterias muertas por calor [ Streptococcus pyogenes y Serratia marcescens ]. Hasta 1963, este tratamiento se utilizó para el tratamiento del sarcoma". [4] "Coley inyectó bacterias o productos bacterianos a más de 1000 pacientes con cáncer". [6] El 51,9% de los pacientes [de Coley] con sarcomas de tejidos blandos inoperables mostraron una regresión tumoral completa y sobrevivieron durante más de 5 años, y el 21,2% de los pacientes no tuvieron evidencia clínica de tumor al menos 20 años después de este tratamiento..." [4] La investigación continuó en el siglo XX bajo la dirección de Maria O'Connor Hornung en la Facultad de Medicina de Tulane . [7] [8]
Existen varios tipos de inmunoterapia que se utilizan para tratar el cáncer: [9] [10]
Las inmunoterapias se pueden clasificar como activas o pasivas según su capacidad para involucrar al sistema inmunológico del huésped contra el cáncer. [11] [12] La inmunoterapia activa se dirige específicamente a las células tumorales a través del sistema inmunológico. Los ejemplos incluyen vacunas terapéuticas contra el cáncer (también conocidas como vacunas de tratamiento, [13] que están diseñadas para estimular el sistema inmunológico del cuerpo para combatir el cáncer), células CAR-T y terapias con anticuerpos dirigidos. Por el contrario, la inmunoterapia pasiva no se dirige directamente a las células tumorales, sino que mejora la capacidad del sistema inmunológico para atacar a las células cancerosas. Los ejemplos incluyen inhibidores de puntos de control y citocinas .
Las terapias celulares activas tienen como objetivo destruir las células cancerosas mediante el reconocimiento de marcadores distintivos conocidos como antígenos . En las vacunas contra el cáncer, el objetivo es generar una respuesta inmunitaria a estos antígenos a través de una vacuna. Actualmente, solo se ha aprobado una vacuna ( sipuleucel-T para el cáncer de próstata). En las terapias mediadas por células, como la terapia con células CAR-T, se extraen células inmunitarias del paciente, se modifican genéticamente para reconocer antígenos específicos del tumor y se devuelven al paciente. Los tipos de células que se pueden utilizar de esta manera son las células asesinas naturales (NK) , las células asesinas activadas por linfocinas , las células T citotóxicas y las células dendríticas . Finalmente, se pueden desarrollar anticuerpos específicos que reconozcan las células cancerosas y las dirijan para su destrucción por parte del sistema inmunológico. Ejemplos de dichos anticuerpos incluyen rituximab (dirigido a CD-20), trastuzumab (dirigido a HER-2) y cetuximab (dirigido a EGFR).
Las terapias con anticuerpos pasivos tienen como objetivo aumentar la actividad del sistema inmunitario sin dirigirse específicamente a las células cancerosas. Por ejemplo, las citocinas estimulan directamente el sistema inmunitario y aumentan la actividad inmunitaria. Los inhibidores de puntos de control se dirigen a las proteínas ( puntos de control inmunitarios ) que normalmente amortiguan la respuesta inmunitaria. Esto mejora la capacidad del sistema inmunitario para atacar a las células cancerosas. La investigación actual está identificando nuevos objetivos potenciales para mejorar la función inmunitaria. Los inhibidores de puntos de control aprobados incluyen anticuerpos como ipilimumab , nivolumab y pembrolizumab .
La terapia con células dendríticas provoca respuestas antitumorales al hacer que las células dendríticas presenten antígenos tumorales a los linfocitos, lo que los activa y los prepara para matar a otras células que presentan el antígeno. Las células dendríticas son células presentadoras de antígenos (APC) en el sistema inmunológico de los mamíferos. [14] En el tratamiento del cáncer, ayudan a localizar los antígenos del cáncer. [15] La única terapia celular contra el cáncer aprobada basada en células dendríticas es el sipuleucel-T .
Un método para inducir a las células dendríticas a presentar antígenos tumorales es mediante la vacunación con lisados tumorales autólogos [16] o péptidos cortos (pequeñas partes de la proteína que corresponden a los antígenos proteicos de las células cancerosas). Estos péptidos se administran a menudo en combinación con adyuvantes (sustancias altamente inmunogénicas ) para aumentar las respuestas inmunitarias y antitumorales. Otros adyuvantes incluyen proteínas u otros productos químicos que atraen y/o activan las células dendríticas, como el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF). Las fuentes más comunes de antígenos utilizados para la vacuna de células dendríticas en el glioblastoma (GBM) como tumor cerebral agresivo fueron el lisado tumoral completo, el ARN del antígeno CMV y los péptidos asociados al tumor como el EGFRvIII . [17]
Las células dendríticas también pueden activarse in vivo haciendo que las células tumorales expresen GM-CSF. Esto se puede lograr mediante ingeniería genética de las células tumorales para que produzcan GM-CSF o infectándolas con un virus oncolítico que exprese GM-CSF.
Otra estrategia consiste en extraer células dendríticas de la sangre de un paciente y activarlas fuera del cuerpo. Las células dendríticas se activan en presencia de antígenos tumorales, que pueden ser un único péptido o proteína específico del tumor o un lisado de células tumorales (una solución de células tumorales descompuestas). Estas células (con adyuvantes opcionales) se infunden y provocan una respuesta inmunitaria.
Las terapias con células dendríticas incluyen el uso de anticuerpos que se unen a receptores en la superficie de las células dendríticas. Se pueden agregar antígenos al anticuerpo y pueden inducir la maduración de las células dendríticas y proporcionar inmunidad al tumor. Los receptores de células dendríticas como TLR3 , TLR7 , TLR8 o CD40 se han utilizado como objetivos de anticuerpos. [15] La interfaz entre células dendríticas y células NK también tiene un papel importante en la inmunoterapia. El diseño de nuevas estrategias de vacunación basadas en células dendríticas también debe abarcar la potencia estimulante de las células NK. Es fundamental incorporar sistemáticamente el monitoreo de las células NK como un resultado en los ensayos clínicos basados en células dendríticas antitumorales. [ cita requerida ]
En 2010, se aprobó el uso de sipuleucel-T (Provenge) para el tratamiento del cáncer de próstata resistente a la castración metastásico asintomático o mínimamente sintomático. El tratamiento consiste en extraer células presentadoras de antígenos de la sangre mediante leucoféresis y cultivarlas con la proteína de fusión PA2024, elaborada a partir de GM-CSF y fosfatasa ácida prostática específica (PAP), y reinfundirlas. Este proceso se repite tres veces. [18] [19] [20] [21]
La terapia adoptiva de células T es una forma de inmunización pasiva mediante la transfusión de células T. Se encuentran en la sangre y los tejidos y normalmente se activan cuando encuentran patógenos extraños . La activación se produce cuando los receptores de superficie de las células T encuentran células que muestran partes de proteínas extrañas (ya sea en su superficie o intracelularmente). Estas pueden ser células infectadas u otras células presentadoras de antígenos (APC). Estas últimas se encuentran en el tejido normal y en el tejido tumoral, donde se conocen como linfocitos infiltrantes de tumores (TIL). Se activan por la presencia de APC como las células dendríticas que presentan antígenos tumorales . Aunque estas células pueden atacar tumores, el microambiente tumoral es altamente inmunosupresor, lo que interfiere con la muerte tumoral mediada por el sistema inmunitario. [22]
Se han desarrollado múltiples formas de producir células T que destruyan tumores. La forma más común es extraer células T específicas de un antígeno tumoral de una muestra tumoral (TIL) o filtrarlas de la sangre. Las células T pueden modificarse opcionalmente de diversas formas, cultivarse e infundirse en pacientes. Las células T pueden modificarse mediante ingeniería genética, produciendo células CAR-T o células T TCR o exponiéndolas a antígenos tumorales en un entorno no inmunosupresor, que reconocen como extraños y aprenden a atacar.
Otro enfoque es la transferencia de células T γδ haploidénticas o células asesinas naturales de un donante sano. [23] La principal ventaja de este enfoque es que estas células no causan la enfermedad de injerto contra huésped . La desventaja es que las células transferidas con frecuencia tienen una función deteriorada. [24]
El ejemplo más simple consiste en extraer TIL de un tumor, cultivarlos pero sin modificarlos e infundir el resultado nuevamente en el tumor. La primera terapia de este tipo, Lifileucel , obtuvo la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) en febrero de 2024.
La premisa de la inmunoterapia CAR-T es modificar las células T para que reconozcan las células cancerosas y las ataquen y destruyan. Los científicos extraen células T de personas, las alteran genéticamente para añadirles un receptor de antígeno quimérico (CAR) que reconoce específicamente las células cancerosas y luego infunden las células CAR-T resultantes en los pacientes para atacar sus tumores.
La FDA aprobó en 2017 el uso de tisagenlecleucel (Kymriah), una terapia con receptores de antígenos quiméricos (CAR-T) para tratar la leucemia linfoblástica aguda (LLA). [25] Este tratamiento elimina las células CD19 positivas (células B) del cuerpo (incluidas las células enfermas, pero también las células normales productoras de anticuerpos).
Axicabtagene ciloleucel (Yescarta) es otro tratamiento CAR-T, aprobado en 2017 para el tratamiento del linfoma difuso de células B grandes (DLBCL). [26]
Los andamios multifuncionales de alginato para la ingeniería y liberación de células T (MASTER) son una técnica para la ingeniería in situ , replicación y liberación de células T modificadas genéticamente. Es una evolución de la terapia con células CAR T. Las células T se extraen del paciente y se mezclan con un virus modificado genéticamente que contiene un gen dirigido al cáncer (como con CAR T). Luego, la mezcla se agrega a un MASTER (andamio), que las absorbe. El MASTER contiene anticuerpos que activan las células T e interleucinas que desencadenan la proliferación celular. Luego, el MASTER se implanta en el paciente. Las células T activadas interactúan con los virus para convertirse en células CAR T. Las interleucinas estimulan la proliferación de estas células CAR T y las células CAR T salen del MASTER para atacar el cáncer. La técnica lleva horas en lugar de semanas. Y debido a que las células son más jóvenes, duran más en el cuerpo, muestran una mayor potencia contra el cáncer y muestran menos marcadores de agotamiento. Estas características se demostraron en modelos de ratón. El tratamiento fue más eficaz y duradero contra el linfoma . [27] [28]
La terapia con células T con receptores de células T (TCR-T) es un tipo de terapia de células T adoptivas que se dirige a algunos tipos de cáncer. Las terapias con TCR-T utilizan heterodímeros compuestos de cadenas de péptidos alfa y beta para reconocer moléculas de fragmentos polipeptídicos presentados por el MHC . A diferencia de CAR-T, que utiliza antígenos de la superficie celular, TCR-T puede reconocer el conjunto más grande de fragmentos de antígenos intracelulares del MHC. Sin embargo, la terapia con células TCR-T depende de las moléculas del MHC, lo que limita su utilidad. [29] [30]
El TCR de cada célula T es específico para un antígeno y se encuentra en la superficie de la célula T. La afinidad de los TCR humanos con los antígenos tumorales es relativamente baja, lo que los hace incapaces de reconocer y destruir células tumorales de manera efectiva. La célula T modificada tiene una afinidad mucho mayor, lo que mejora tanto el reconocimiento como la afinidad que respalda el reconocimiento de las células tumorales. [29]
En el tratamiento del cáncer se utilizan dos tipos: [32]
La capacidad de Fc para unirse a los receptores Fc es importante porque permite que los anticuerpos activen el sistema inmunológico. Las regiones Fc son variadas: existen en numerosos subtipos y pueden modificarse aún más, por ejemplo, con la adición de azúcares en un proceso llamado glicosilación . Los cambios en la región Fc pueden alterar la capacidad de un anticuerpo para activar los receptores Fc y, por extensión, determinarán el tipo de respuesta inmune que desencadena el anticuerpo. [35] Por ejemplo, los bloqueadores de puntos de control inmunológico dirigidos a PD-1 son anticuerpos diseñados para unirse a PD-1 expresado por células T y reactivar estas células para eliminar tumores . [36] Los medicamentos anti-PD-1 contienen no solo una región Fab que se une a PD-1 sino también una región Fc. El trabajo experimental indica que la porción Fc de los medicamentos de inmunoterapia contra el cáncer puede afectar el resultado del tratamiento. Por ejemplo, los medicamentos anti-PD-1 con regiones Fc que se unen a los receptores Fc inhibidores pueden tener una eficacia terapéutica reducida. [37] Los estudios de imagenología han demostrado además que la región Fc de los fármacos anti-PD-1 puede unirse a los receptores Fc expresados por los macrófagos asociados a tumores. Este proceso elimina los fármacos de sus objetivos previstos (es decir, las moléculas PD-1 expresadas en la superficie de las células T) y limita la eficacia terapéutica. [38] Además, los anticuerpos dirigidos a la proteína coestimuladora CD40 requieren la interacción con receptores Fc selectivos para una eficacia terapéutica óptima. [39] En conjunto, estos estudios subrayan la importancia del estado Fc en las estrategias de focalización de puntos de control inmunitarios basadas en anticuerpos .
Los anticuerpos pueden proceder de diversas fuentes, incluidas células humanas, ratones y una combinación de ambos (anticuerpos quiméricos). Diferentes fuentes de anticuerpos pueden provocar distintos tipos de respuestas inmunitarias. Por ejemplo, el sistema inmunitario humano puede reconocer anticuerpos de ratón (también conocidos como anticuerpos murinos) y desencadenar una respuesta inmunitaria contra ellos. Esto podría reducir la eficacia de los anticuerpos como tratamiento y provocar una reacción inmunitaria. Los anticuerpos quiméricos intentan reducir la inmunogenicidad de los anticuerpos murinos sustituyendo parte del anticuerpo por su homólogo humano correspondiente. Los anticuerpos humanizados son casi completamente humanos; solo las regiones determinantes de complementariedad de las regiones variables se derivan de fuentes murinas. Los anticuerpos humanos se han producido utilizando ADN humano sin modificar. [33]
La citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) requiere que los anticuerpos se unan a las superficies de las células diana. Los anticuerpos están formados por una región de unión (Fab) y la región Fc que pueden detectar las células del sistema inmunitario a través de sus receptores de superficie Fc . Los receptores Fc se encuentran en muchas células del sistema inmunitario, incluidas las células NK. Cuando las células NK encuentran células recubiertas de anticuerpos, las regiones Fc de estas últimas interactúan con sus receptores Fc, liberando perforina y granzima B para matar la célula tumoral. Los ejemplos incluyen rituximab , ofatumumab , elotuzumab y alemtuzumab . Los anticuerpos en desarrollo han alterado las regiones Fc que tienen mayor afinidad por un tipo específico de receptor Fc, FcγRIIIA, lo que puede aumentar drásticamente la eficacia. [40] [41]
Muchas células tumorales sobreexpresan CD47 para escapar de la inmunovigilancia del sistema inmunológico del huésped. El CD47 se une a su proteína reguladora de señales del receptor alfa (SIRPα) y regula negativamente la fagocitosis de la célula tumoral. [42] Por lo tanto, la terapia anti-CD47 tiene como objetivo restaurar la eliminación de las células tumorales. Además, cada vez hay más evidencia que respalda el empleo de la respuesta de células T específicas del antígeno tumoral en respuesta a la terapia anti-CD47. [43] [44] Se están desarrollando varias terapias, incluidos anticuerpos anti-CD47 , receptores señuelo diseñados, anticuerpos anti-SIRPα y agentes biespecíficos. [43] A partir de 2017, se estaban probando clínicamente una amplia gama de neoplasias malignas sólidas y hematológicas. [43] [45]
Los antígenos de carbohidratos en la superficie de las células se pueden utilizar como objetivos para la inmunoterapia. GD2 es un gangliósido que se encuentra en la superficie de muchos tipos de células cancerosas, incluidos neuroblastoma , retinoblastoma , melanoma , cáncer de pulmón de células pequeñas , tumores cerebrales , osteosarcoma , rabdomiosarcoma , sarcoma de Ewing , liposarcoma , fibrosarcoma , leiomiosarcoma y otros sarcomas de tejidos blandos . Por lo general, no se expresa en la superficie de los tejidos normales, lo que lo convierte en un buen objetivo para la inmunoterapia. A partir de 2014, se estaban realizando ensayos clínicos. [46]
El sistema del complemento incluye proteínas sanguíneas que pueden causar la muerte celular después de que un anticuerpo se une a la superficie celular (la vía clásica del complemento , entre las formas de activación del complemento). Generalmente, el sistema se ocupa de patógenos extraños pero puede activarse con anticuerpos terapéuticos en el cáncer. El sistema puede activarse si el anticuerpo es quimérico, humanizado o humano; siempre que contenga la región Fc de IgG1 . El complemento puede provocar la muerte celular mediante la activación del complejo de ataque a la membrana , conocido como citotoxicidad dependiente del complemento ; aumento de la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos ; y citotoxicidad celular dependiente de CR3. La citotoxicidad dependiente del complemento ocurre cuando los anticuerpos se unen a la superficie de la célula cancerosa, el complejo C1 se une a estos anticuerpos y, posteriormente, se forman poros de proteínas en la membrana de la célula cancerosa . [47]
Bloqueo
Las terapias con anticuerpos también pueden funcionar uniéndose a las proteínas y bloqueando físicamente su interacción con otras proteínas. Los inhibidores de puntos de control (CTLA-4, PD-1 y PD-L1) funcionan mediante este mecanismo. En pocas palabras, los inhibidores de puntos de control son proteínas que normalmente ayudan a ralentizar las respuestas inmunitarias y evitan que el sistema inmunitario ataque a las células normales. Los inhibidores de puntos de control se unen a estas proteínas y evitan que funcionen normalmente, lo que aumenta la actividad del sistema inmunitario. Algunos ejemplos son durvalumab , ipilimumab , nivolumab y pembrolizumab .
Alemtuzumab (Campath-1H) es un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado anti- CD52 indicado para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC) refractaria a la fludarabina , el linfoma cutáneo de células T , el linfoma periférico de células T y la leucemia prolinfocítica de células T. El CD52 se encuentra en >95% de los linfocitos de sangre periférica (tanto células T como células B) y monocitos , pero se desconoce su función en los linfocitos. Se une al CD52 e inicia su efecto citotóxico por fijación del complemento y mecanismos ADCC. Debido al objetivo del anticuerpo (células del sistema inmunológico), las complicaciones comunes de la terapia con alemtuzumab son infección, toxicidad y mielosupresión . [69] [70] [71]
Atezolizumab , vendido bajo la marca Tecentriq entre otras, es un medicamento de anticuerpo monoclonal utilizado para tratar el carcinoma urotelial , el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), el cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCNP), el carcinoma hepatocelular y el sarcoma alveolar de partes blandas , [72] [73] pero descontinuado para su uso en el cáncer de mama triple negativo (CMTN). [74] Es un anticuerpo monoclonal totalmente humanizado y diseñado de isotipo IgG1 contra la proteína ligando 1 de muerte celular programada (PD-L1). [75]
Los efectos secundarios más comunes cuando se usa solo incluyen cansancio, disminución del apetito, náuseas, vómitos, tos, dificultad para respirar, diarrea, sarpullido, fiebre, dolor de espalda, articulaciones, músculos y huesos, debilidad, picazón e infección del tracto urinario . [76] Los efectos secundarios más comunes cuando se usa con otros medicamentos contra el cáncer incluyen neuropatía periférica (daño a los nervios en las manos y los pies), náuseas, anemia (recuento bajo de glóbulos rojos), neutropenia (recuento bajo de glóbulos blancos), trombocitopenia (recuento bajo de plaquetas), sarpullido, cansancio, estreñimiento, disminución del apetito, diarrea y tos. [76]
El atezolizumab fue el primer inhibidor de PD-L1 aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) para el cáncer de vejiga. [77]
En la Unión Europea, atezolizumab es la primera inmunoterapia contra el cáncer PD-(L)1 para inyección subcutánea. [78]Atezolizumab/hialuronidasa , comercializado bajo la marca Tecentriq Hybreza, es un medicamento de combinación de dosis fija que se utiliza para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas, el cáncer de pulmón de células pequeñas, el carcinoma hepatocelular, el melanoma y el sarcoma alveolar de partes blandas. [79] [80] Contiene atezolizumab , un anticuerpo monoclonal bloqueador del ligando de muerte programada 1 (PD-L1), y hialuronidasa (recombinante humana), una endoglicosidasa . [79] Se administra mediante inyección subcutánea . [79]
Las reacciones adversas más comunes incluyen fatiga, dolor musculoesquelético, tos, disnea y disminución del apetito. [79] [80]
El atezolizumab/hialuronidasa fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en septiembre de 2024. [79] [80] [81] [82]Avelumab , vendido bajo la marca Bavencio, es un medicamento con anticuerpos monoclonales totalmente humanos para el tratamiento del carcinoma de células de Merkel , el carcinoma urotelial y el carcinoma de células renales . [83]
Los efectos secundarios comunes incluyen fatiga, dolor musculoesquelético, diarrea, náuseas, reacciones relacionadas con la infusión, erupción cutánea, disminución del apetito e hinchazón de las extremidades (edema periférico). [84]
Avelumab se dirige al ligando de muerte programada 1 de la proteína (PD-L1). Recibió la designación de medicamento huérfano por parte de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para el tratamiento del cáncer gástrico en enero de 2017. [85] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) lo aprobó en marzo de 2017, para el tratamiento del carcinoma de células de Merkel , [84] un tipo agresivo de cáncer de piel. La EMA lo aprobó en septiembre de 2017, para la misma indicación. [86] Este es el primer tratamiento aprobado por la FDA para el carcinoma de células de Merkel metastásico, una forma rara y agresiva de cáncer de piel. [84] Avelumab fue desarrollado por Merck KGaA y Pfizer . [87]Durvalumab (Imfinzi) es un anticuerpo monoclonal humano de inmunoglobulina G1 kappa (IgG1κ) que bloquea la interacción del ligando 1 de muerte celular programada (PD-L1) con las moléculas PD-1 y CD80 (B7.1). Durvalumab está aprobado para el tratamiento de pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico que:
El 16 de febrero de 2018, la Administración de Alimentos y Medicamentos aprobó durvalumab para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en estadio III irresecable cuya enfermedad no ha progresado después de quimioterapia y radioterapia concurrentes basadas en platino. [88]
Elotuzumab , comercializado bajo la marca Empliciti, es un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado que se utiliza en combinación con lenalidomida y dexametasona para adultos que han recibido de 1 a 3 terapias previas para el tratamiento del mieloma múltiple . [91] También está indicado para pacientes adultos en combinación con pomalidomida y dexametasona que han recibido 2 terapias previas, incluida lenalidomida y un inhibidor de la proteasa. [91] La administración de elotuzumab se realiza por vía intravenosa. [91] Cada inyección intravenosa de elotuzumab debe premedicarse con dexametasona , difenhidramina , ranitidina y paracetamol . [92] Está siendo desarrollado por Bristol Myers Squibb y AbbVie . [93]
Los efectos secundarios comunes de elotuzumab con lenalidomida y dexametasona incluyen fatiga , diarrea , pirexia , estreñimiento , tos , neuropatía periférica , nasofaringitis , infección del tracto respiratorio superior , disminución del apetito y neumonía . [91] Los efectos secundarios más comunes de elotuzumab con pomalidomida y dexametasona incluyen estreñimiento e hiperglucemia . [91] No hay información disponible sobre el uso de elotuzumab en mujeres embarazadas . [91]
Elotuzumab es un anticuerpo inmunoestimulante que se dirige al miembro 7 de la familia de moléculas de activación linfocítica de señalización ( SLAMF7 ) a través de dos mecanismos. [91]
En mayo de 2014, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) le otorgó la designación de terapia innovadora (para el mieloma múltiple). [94] La aprobación inicial de la FDA de elotuzumab en 2015 en combinación con lenalidomida y dexametasona se llevó a cabo a través de los resultados ilustrados en el estudio ELOQUENT 2. [95] En mayo de 2016, la CE/UE dio una aprobación similar. [96] Además, los resultados del estudio ELOQUENT 3 llevaron a la aprobación de la FDA de elotuzumab en combinación con pomalidomida y dexametasona en 2018. [97]El ipilimumab (Yervoy) es un anticuerpo IgG1 humano que se une a la proteína de superficie CTLA4 . En la fisiología normal, las células T se activan mediante dos señales: la unión del receptor de células T a un complejo antígeno - MHC y la unión del receptor de superficie de células T CD28 a las proteínas CD80 o CD86 . CTLA4 se une a CD80 o CD86, impidiendo la unión de CD28 a estas proteínas de superficie y, por lo tanto, regula negativamente la activación de las células T. [98] [99] [100] [101]
Las células T citotóxicas activas son necesarias para que el sistema inmunitario ataque las células del melanoma. Las células T citotóxicas activas específicas del melanoma normalmente inhibidas pueden producir una respuesta antitumoral eficaz. El ipilimumab puede provocar un cambio en la proporción de células T reguladoras respecto de las células T citotóxicas para aumentar la respuesta antitumoral. Las células T reguladoras inhiben a otras células T, lo que puede beneficiar al tumor. [98] [99] [100] [101]
El nivolumab es un anticuerpo IgG4 humano que previene la inactivación de las células T al bloquear la unión del ligando 1 de muerte celular programada 1 o del ligando 2 de muerte celular programada 1 (PD-L1 o PD-L2), una proteína expresada por las células cancerosas, con PD-1 , una proteína que se encuentra en la superficie de las células T activadas. [102] [103] El nivolumab se utiliza en el melanoma avanzado, el carcinoma de células renales metastásico, el cáncer de pulmón avanzado, el cáncer de cabeza y cuello avanzado y el linfoma de Hodgkin. [104]
El ofatumumab es un anticuerpo IgG1 humano de segunda generación que se une al CD20 . Se utiliza en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC) porque las células cancerosas de la LCC suelen ser células B que expresan CD20. A diferencia del rituximab , que se une a un gran bucle de la proteína CD20, el ofatumumab se une a un bucle pequeño separado. Esto puede explicar sus diferentes características. En comparación con el rituximab, el ofatumumab induce citotoxicidad dependiente del complemento a una dosis más baja con menos inmunogenicidad . [105] [106]
A partir de 2019, pembrolizumab , que bloquea la PD-1 , proteína de muerte celular programada 1, se ha utilizado mediante infusión intravenosa para tratar el melanoma inoperable o metastásico , el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) metastásico en determinadas situaciones, como tratamiento de segunda línea para el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (CCECC), después de la quimioterapia basada en platino , y para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con linfoma de Hodgkin clásico refractario (cHL). [107] [108] También está indicado para ciertos pacientes con carcinoma urotelial , cáncer de estómago y cáncer de cuello uterino . [109]
El rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico IgG1 específico para CD20, desarrollado a partir de su anticuerpo original Ibritumomab . Al igual que con ibritumomab, el rituximab se dirige al CD20, lo que lo hace eficaz en el tratamiento de ciertas neoplasias malignas de células B. Estas incluyen linfomas agresivos e indolentes como el linfoma difuso de células B grandes y el linfoma folicular y leucemias como la leucemia linfocítica crónica de células B. Aunque la función del CD20 es relativamente desconocida, el CD20 puede ser un canal de calcio involucrado en la activación de las células B. El modo de acción del anticuerpo es principalmente a través de la inducción de ADCC y citotoxicidad mediada por complemento. Otros mecanismos incluyen apoptosis [ aclaración necesaria ] y detención del crecimiento celular. El rituximab también aumenta la sensibilidad de las células B cancerosas a la quimioterapia. [110] [111] [112] [113] [114]
Trastuzumab , que se vende bajo la marca Herceptin, entre otras, es un anticuerpo monoclonal que se utiliza para tratar el cáncer de mama y el cáncer de estómago . [143] [140] [144] [145] Se utiliza específicamente para el cáncer que es positivo para el receptor HER2 . [143] Se puede utilizar solo o junto con otros medicamentos de quimioterapia . [143] Trastuzumab se administra mediante una inyección lenta en una vena y una inyección justo debajo de la piel . [143] [146]
Los efectos secundarios comunes incluyen fiebre, infección, tos, dolor de cabeza, dificultad para dormir y sarpullido. [143] Otros efectos secundarios graves incluyen insuficiencia cardíaca , reacciones alérgicas y enfermedad pulmonar . [143] El uso durante el embarazo puede dañar al bebé. [136] El trastuzumab actúa uniéndose al receptor HER2 y ralentizando la replicación celular. [143]
El trastuzumab fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en septiembre de 1998 y en la Unión Europea en agosto de 2000. [147] [145] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [148]
Los puntos de control inmunitarios afectan la función del sistema inmunitario. Los puntos de control inmunitarios pueden ser estimulantes o inhibidores. Los tumores pueden utilizar estos puntos de control para protegerse de los ataques del sistema inmunitario. Las terapias de puntos de control aprobadas a partir de 2012 bloquean los receptores de puntos de control inhibidores. El bloqueo de la señalización de retroalimentación negativa a las células inmunitarias da como resultado una respuesta inmunitaria mejorada contra los tumores. [103] A partir de 2020, las terapias de bloqueo de puntos de control inmunitarios tienen una eficacia variada. En el linfoma de Hodgkin y el linfoma de células T asesinas naturales , las tasas de respuesta son altas, del 50 al 60%. Sin embargo, las tasas de respuesta son bastante bajas para los cánceres de mama y próstata. [149] Un desafío importante son las grandes variaciones en las respuestas a los inhibidores de puntos de control inmunitarios, algunos pacientes muestran respuestas clínicas espectaculares mientras que no se ven efectos positivos en otros. Se han propuesto una plétora de posibles razones para la ausencia de eficacia en muchos pacientes, pero la comunidad biomédica aún tiene que comenzar a encontrar un consenso al respecto. Por ejemplo, un artículo reciente documentó que la infección con Helicobacter pylori influiría negativamente en los efectos de los inhibidores del punto de control inmunológico en el cáncer gástrico [150] , pero esta noción fue rápidamente cuestionada por otros. [151]
Una interacción ligando-receptor que se está investigando es la interacción entre la proteína transmembrana de muerte celular programada 1 (PDCD1, PD-1; también conocida como CD279) y su ligando, el ligando 1 de PD-1 (PD-L1, CD274). La PD-L1 en la superficie celular se une a la PD1 en la superficie de una célula inmunitaria, lo que inhibe la actividad de la célula inmunitaria. Entre las funciones de la PD-L1 se encuentra un papel regulador clave en las actividades de las células T. Parece que la regulación positiva (mediada por el cáncer) de la PD-L1 en la superficie celular puede inhibir a las células T que de otro modo podrían atacar. La PD-L1 en las células cancerosas también inhibe la apoptosis dependiente de FAS e interferón, protegiendo a las células de las moléculas citotóxicas producidas por las células T. Los anticuerpos que se unen a la PD-1 o a la PD-L1 y, por lo tanto, bloquean la interacción, pueden permitir que las células T ataquen el tumor. [152]
El primer anticuerpo de punto de control aprobado por la FDA fue ipilimumab , aprobado en 2011 para tratar el melanoma. [153] Bloquea la molécula de punto de control inmunitario CTLA-4 . A partir de 2012, los ensayos clínicos también han demostrado algunos beneficios de la terapia anti-CTLA-4 en el cáncer de pulmón o el cáncer de páncreas , específicamente en combinación con otros medicamentos. [154] [155] En ensayos en curso, la combinación del bloqueo de CTLA-4 con inhibidores de PD-1 o PD-L1 se prueba en diferentes tipos de cáncer. [156]
Sin embargo, a partir de 2015 se sabe que los pacientes tratados con bloqueo de puntos de control (específicamente anticuerpos bloqueadores de CTLA-4), o una combinación de anticuerpos bloqueadores de puntos de control, tienen un alto riesgo de tener eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico, como reacciones autoinmunes dermatológicas, gastrointestinales, endocrinas o hepáticas . [102] Estos probablemente se deben a la amplitud de la activación de células T inducida cuando los anticuerpos anti-CTLA-4 se administran mediante inyección en el torrente sanguíneo.
Curiosamente, un estudio de cohorte de 2024 sobre el uso de ICI durante el embarazo no mostró ninguna información exagerada sobre efectos adversos específicos en los resultados del embarazo, el feto o el recién nacido. [157]
Utilizando un modelo de ratón de cáncer de vejiga, los investigadores han descubierto que una inyección local de una dosis baja de anti-CTLA-4 en el área del tumor tenía la misma capacidad inhibidora del tumor que cuando el anticuerpo se administraba en la sangre. [158] Al mismo tiempo, los niveles de anticuerpos circulantes eran más bajos, lo que sugiere que la administración local de la terapia anti-CTLA-4 podría dar lugar a menos eventos adversos. [158]
Los resultados iniciales del ensayo clínico con el anticuerpo IgG4 PD1 nivolumab se publicaron en 2010. [103] Fue aprobado en 2014. Nivolumab está aprobado para tratar el melanoma, el cáncer de pulmón, el cáncer de riñón, el cáncer de vejiga, el cáncer de cabeza y cuello y el linfoma de Hodgkin . [159] Un ensayo clínico de 2016 para el cáncer de pulmón de células no pequeñas no logró cumplir su criterio de valoración principal para el tratamiento en el entorno de primera línea, pero está aprobado por la FDA en líneas de terapia posteriores. [160]
Pembrolizumab (Keytruda) es otro inhibidor de PD1 que fue aprobado por la FDA en 2014. Pembrolizumab está aprobado para tratar el melanoma y el cáncer de pulmón. [159]
El anticuerpo BGB-A317 es un inhibidor de PD-1 (diseñado para no unirse al receptor Fc gamma I) en ensayos clínicos tempranos. [161]
En mayo de 2016, se aprobó el inhibidor de PD-L1 atezolizumab [162] para el tratamiento del cáncer de vejiga.
Los anticuerpos anti-PD-L1 actualmente en desarrollo incluyen avelumab [163] y durvalumab [164] , además de un afín inhibidor. [165]
Muchos pacientes con cáncer no responden al bloqueo de los puntos de control inmunitario. La tasa de respuesta se puede mejorar combinando esto con terapias adicionales, incluidas aquellas que estimulan la infiltración de células T. Por ejemplo, las terapias dirigidas como la radioterapia, los agentes dirigidos a la vasculatura y la quimioterapia inmunogénica [170] pueden mejorar la respuesta al bloqueo de los puntos de control inmunitario en modelos animales.
La combinación de inmunoterapias como los inhibidores de PD1 y CTLA4 puede generar respuestas duraderas. [171] [172]
La ablación y la inmunoterapia combinatorias mejoran la respuesta inmunoestimulante y tienen efectos sinérgicos para el tratamiento del cáncer metastásico. [173]
La combinación de inmunoterapias de puntos de control con agentes farmacéuticos tiene el potencial de mejorar la respuesta y, a partir de 2018, fue un objetivo de investigación clínica. [174] Los medicamentos inmunoestimulantes, como los inhibidores de CSF-1R y los agonistas de TLR , han sido eficaces. [175] [176]
Dos ensayos clínicos independientes de 2024 informaron que las combinaciones de inhibidores de JAK con inmunoterapia anti-PD-1 podrían mejorar la eficacia. Un ensayo de fase 2 investigó la combinación como terapia de primera línea para el cáncer de pulmón no microcítico metastásico. La administración de itacitinib después del tratamiento con pembrolizumab mejoró la respuesta terapéutica. Un ensayo de fase 1/2 independiente con pacientes con linfoma de Hodgkin recidivante/refractario combinó ruxolitinib y nivolumab , lo que produjo una eficacia clínica mejorada en pacientes que previamente habían fracasado con la inmunoterapia de bloqueo de puntos de control. [177]
Las citocinas son proteínas producidas por muchos tipos de células presentes en un tumor. Pueden modular las respuestas inmunitarias. El tumor a menudo las emplea para crecer y reducir la respuesta inmunitaria. Estos efectos inmunomoduladores permiten que se las utilice como fármacos para provocar una respuesta inmunitaria. Dos citocinas de uso común son los interferones y las interleucinas. [178]
La interleucina-2 y el interferón -α son citocinas, proteínas que regulan y coordinan el comportamiento del sistema inmunológico. Tienen la capacidad de mejorar la actividad antitumoral y, por lo tanto, pueden usarse como tratamientos pasivos contra el cáncer. El interferón-α se usa en el tratamiento de la leucemia de células pilosas , el sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA , el linfoma folicular , la leucemia mieloide crónica y el melanoma maligno . La interleucina-2 se usa en el tratamiento del melanoma maligno y el carcinoma de células renales . [179]
Los interferones son producidos por el sistema inmunológico. Suelen estar implicados en la respuesta antiviral, pero también se utilizan en el tratamiento del cáncer. Se dividen en tres grupos: tipo I (IFNα e IFNβ), tipo II (IFNγ) y tipo III (IFNλ). El IFNα ha sido aprobado para su uso en la leucemia de células pilosas , el sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA, el linfoma folicular, la leucemia mieloide crónica y el melanoma. Los IFN de tipo I y II se han investigado ampliamente y, aunque ambos tipos promueven efectos antitumorales en el sistema inmunológico, solo los IFN de tipo I han demostrado ser clínicamente eficaces. El IFNλ muestra efectos antitumorales prometedores en modelos animales . [180] [181]
A diferencia de los IFN de tipo I, el interferón gamma aún no está aprobado para el tratamiento de ningún tipo de cáncer. Sin embargo, se observó una mejor supervivencia cuando se administró interferón gamma a pacientes con carcinoma de vejiga y cánceres de melanoma . El resultado más prometedor se logró en pacientes con carcinoma de ovario en estadio 2 y 3. El estudio in vitro del IFN-gamma en células cancerosas es más extenso y los resultados indican una actividad antiproliferativa del IFN-gamma que conduce a la inhibición del crecimiento o muerte celular, generalmente inducida por apoptosis pero a veces por autofagia . [182]
Las interleucinas tienen una serie de efectos sobre el sistema inmunológico. La interleucina-2 se utiliza en el tratamiento del melanoma maligno y el carcinoma de células renales . En condiciones normales, promueve tanto las células T efectoras como las células T reguladoras, pero se desconoce su mecanismo de acción exacto. [178] [183]
Debido al alto costo de muchos de los medicamentos de inmunoterapia y la renuencia de las compañías de seguros médicos a pagar por adelantado sus recetas, se han propuesto varios métodos de prueba para intentar predecir la eficacia de estos medicamentos. En algunos casos, la FDA ha aprobado pruebas genéticas para medicamentos específicos para ciertos marcadores genéticos. Por ejemplo, la FDA aprobó medicamentos asociados a BRAF para el melanoma metastásico, para ser administrados a pacientes después de realizar pruebas para la mutación genética BRAF. [184]
A partir de 2018, la detección de la proteína PD-L1 parecía ser una indicación de cáncer susceptible a varios medicamentos de inmunoterapia, pero la investigación encontró que tanto la falta de esta proteína como su inclusión en el tejido canceroso no eran concluyentes, debido a las cantidades variables poco comprendidas de la proteína durante diferentes momentos y ubicaciones dentro de las células y el tejido infectados. [185] [186] [187]
En 2018, la FDA aprobó algunas indicaciones genéticas como la carga mutacional tumoral (TMB, el número de mutaciones dentro de una región genética específica en el ADN de la célula cancerosa) y la inestabilidad de microsatélites (MSI, la cantidad de desajuste de ADN alterado que conduce a mutaciones probables) como buenos indicadores de la probabilidad de un tratamiento eficaz con medicamentos de inmunoterapia para ciertos tipos de cáncer, pero la investigación aún está en curso. [188] [189] A partir de 2020, la priorización de los pacientes para la inmunoterapia basada en TMB todavía era muy controvertida. [190] [191]
Este tipo de pruebas se están publicitando ampliamente para el tratamiento general del cáncer y son caras. En el pasado, algunas pruebas genéticas para el tratamiento del cáncer han estado implicadas en estafas como el escándalo de fraude del cáncer de la Universidad de Duke , o se ha afirmado que eran engaños. [192] [193] [194]
Un virus oncolítico es un virus que infecta y mata preferentemente a las células cancerosas. A medida que las células cancerosas infectadas son destruidas por oncólisis , liberan nuevas partículas virales infecciosas o viriones para ayudar a destruir el tumor restante. Se cree que los virus oncolíticos no solo causan la destrucción directa de las células tumorales, sino que también estimulan las respuestas inmunitarias antitumorales del huésped para la inmunoterapia a largo plazo. [195] [196] [197]
El potencial de los virus como agentes anticancerígenos se reconoció por primera vez a principios del siglo XX, aunque los esfuerzos de investigación coordinados no comenzaron hasta la década de 1960. Varios virus, incluidos el adenovirus , el reovirus , el sarampión , el herpes simple , el virus de la enfermedad de Newcastle y el virus vaccinia , ya se han probado clínicamente como agentes oncolíticos. T-Vec es el primer virus oncolítico aprobado por la FDA para el tratamiento del melanoma. Varios otros virus oncolíticos se encuentran en desarrollo de fase II-III. [198]
Ciertos compuestos presentes en los hongos , principalmente polisacáridos , pueden aumentar la regulación del sistema inmunológico y pueden tener propiedades anticancerígenas. Por ejemplo, se ha demostrado en estudios de laboratorio que los betaglucanos como el lentinano estimulan los macrófagos , las células NK , las células T y las citocinas del sistema inmunológico y se han investigado en ensayos clínicos como adyuvantes inmunológicos . [199]
Muchos tumores expresan mutaciones. Estas mutaciones crean potencialmente nuevos antígenos diana (neoantígenos) para su uso en inmunoterapia de células T. La presencia de células T CD8+ en lesiones cancerosas, identificadas mediante datos de secuenciación de ARN, es mayor en tumores con una alta carga mutacional. El nivel de transcripciones asociadas con la actividad citolítica de las células asesinas naturales y las células T se correlaciona positivamente con la carga mutacional en muchos tumores humanos. En pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas tratados con lambrolizumab, la carga mutacional muestra una fuerte correlación con la respuesta clínica. En pacientes con melanoma tratados con ipilimumab, el beneficio a largo plazo también se asocia con una mayor carga mutacional, aunque de forma menos significativa. Los neoantígenos de unión al MHC previstos en pacientes con un beneficio clínico a largo plazo se enriquecieron con una serie de motivos tetrapeptídicos que no se encontraron en tumores de pacientes con ningún beneficio clínico o con un beneficio clínico mínimo. [200] Sin embargo, los neoantígenos humanos identificados en otros estudios no muestran el sesgo hacia las firmas tetrapeptídicas. [201]
En la década de 1980, el Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar Social de Japón aprobó el polisacárido K extraído del hongo Coriolus versicolor para estimular el sistema inmunológico de los pacientes sometidos a quimioterapia. Es un suplemento dietético en los EE. UU. y otras jurisdicciones. [202]
Demostramos aquí por primera vez la conjugación exitosa de un agonista de TLR7 de molécula pequeña con un mAb antitumoral (el rituximab anti-hCD20) sin comprometer la especificidad del antígeno.
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