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Interferón gamma

El interferón gamma ( IFNG o IFN-γ) es una citocina soluble dimerizada que es el único miembro de la clase de interferones de tipo II . [5] La existencia de este interferón, que al principio de su historia se conocía como interferón inmune, fue descrita por EF Wheelock como un producto de leucocitos humanos estimulados con fitohemaglutinina , y por otros como un producto de linfocitos estimulados por antígenos . [6] También se demostró que se produce en linfocitos humanos. [7] o linfocitos peritoneales de ratón sensibilizados con tuberculina [8] desafiados con la prueba de Mantoux  (PPD); se demostró que los sobrenadantes resultantes inhiben el crecimiento del virus de la estomatitis vesicular . Esos informes también contenían la observación básica subyacente al ensayo de liberación de interferón gamma ampliamente utilizado ahora para detectar la tuberculosis . En humanos, la proteína IFNG está codificada por el gen IFNG . [9] [10]

A través de la señalización celular, el interferón gamma desempeña un papel en la regulación de la respuesta inmune de su célula objetivo. [11] Una vía de señalización clave que es activada por el IFN tipo II es la vía de señalización JAK-STAT . [12] El IFNG juega un papel importante tanto en la inmunidad innata como en la adaptativa . El IFN tipo II es secretado principalmente por las células CD4 + T helper 1 (Th1), las células asesinas naturales (NK) y las células T citotóxicas CD8 + . La expresión del IFN tipo II es regulada positiva o negativamente por las citocinas. [13] Al activar las vías de señalización en células como los macrófagos , las células B y las células T citotóxicas CD8 + , es capaz de promover la inflamación, la actividad antiviral o antibacteriana y la proliferación y diferenciación celular . [14] El IFN tipo II es serológicamente diferente del interferón tipo 1 , se une a diferentes receptores y está codificado por un locus cromosómico separado. [15] El IFN tipo II ha desempeñado un papel en el desarrollo de tratamientos de inmunoterapia contra el cáncer debido a su capacidad para prevenir el crecimiento tumoral. [13]

Función

El IFNG, o interferón tipo II, es una citocina fundamental para la inmunidad innata y adaptativa contra infecciones virales , algunas bacterianas y protozoarias . El IFNG es un activador importante de los macrófagos e inductor de la expresión de moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II . La expresión aberrante de IFNG está asociada con una serie de enfermedades autoinflamatorias y autoinmunes . La importancia del IFNG en el sistema inmunológico se debe en parte a su capacidad para inhibir la replicación viral directamente y, lo que es más importante, a sus efectos inmunoestimulantes e inmunomoduladores . El IFNG es producido predominantemente por células asesinas naturales (NK) y células T asesinas naturales (NKT) como parte de la respuesta inmune innata, y por células T efectoras de linfocitos T citotóxicos ( CTL ) CD4 Th1 y CD8 una vez que se desarrolla la inmunidad específica de antígeno [16] [17] como parte de la respuesta inmune adaptativa. El IFNG también es producido por células linfoides innatas no citotóxicas (ILC), una familia de células inmunes descubiertas por primera vez a principios de la década de 2010. [18]

Las células primarias que secretan IFN tipo II son las células CD4 + T helper 1 (Th1), las células asesinas naturales (NK) y las células T citotóxicas CD8 + . También puede ser secretado por células presentadoras de antígenos ( APC ) como las células dendríticas ( DC ), los macrófagos ( MΦ ) y las células B en menor grado. La expresión de IFN tipo II se regula positivamente por la producción de citocinas interleucínicas , como IL-12 , IL-15 , IL-18 , así como por interferones tipo I (IFN-α e IFN-β). [13] Mientras tanto, se sabe que IL-4 , IL-10 , el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) y los glucocorticoides regulan negativamente la expresión de IFN tipo II. [14]

El IFN tipo II es una citocina, lo que significa que funciona enviando señales a otras células del sistema inmunológico e influyendo en su respuesta inmunitaria. Hay muchas células inmunitarias sobre las que actúa el IFN tipo II. Algunas de sus principales funciones son inducir el cambio de isotipo de IgG en las células B ; regular positivamente la expresión del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase II en las CPA ; inducir la diferenciación, activación y proliferación de células T citotóxicas CD8 + ; y activar los macrófagos . En los macrófagos, el IFN tipo II estimula la expresión de IL-12 . IL-12 a su vez promueve la secreción de IFNG por las células NK y las células Th1, y envía señales a las células T auxiliares ingenuas (Th0) para que se diferencien en células Th1. [11]

Estructura

El monómero IFNG consta de un núcleo de seis hélices α y una secuencia extendida desplegada en la región C-terminal. [19] [20] Esto se muestra en los modelos estructurales a continuación. Las hélices α en el núcleo de la estructura están numeradas del 1 al 6.

Figura 1. Representación lineal y en caricatura de un monómero de IFN-γ. [20]

El dímero biológicamente activo se forma mediante el entrelazamiento antiparalelo de los dos monómeros, como se muestra a continuación. En el modelo de dibujos animados, un monómero se muestra en rojo y el otro en azul.

Figura 2. Representación lineal y en caricatura de un dímero de IFN-γ. [20]

Unión del receptor

Figura 3. Dímero de IFN interactuando con dosmoléculas del receptor IFNGR1 . [20]

Las respuestas celulares al IFNG se activan a través de su interacción con un receptor heterodimérico que consiste en el receptor de interferón gamma 1 (IFNGR1) y el receptor de interferón gamma 2 (IFNGR2). La unión de IFN-γ al receptor activa la vía JAK-STAT . La activación de la vía JAK-STAT induce la regulación positiva de los genes estimulados por interferón (ISG), incluido el MHC II. [21] El IFNG también se une al glicosaminoglicano heparán sulfato (HS) en la superficie celular. Sin embargo, a diferencia de muchas otras proteínas de unión a heparán sulfato, donde la unión promueve la actividad biológica , la unión de IFNG a HS inhibe su actividad biológica. [22]

Los modelos estructurales que se muestran en las figuras 1-3 para el IFNG [20] están todos acortados en sus extremos C en 17 aminoácidos. El IFNG de longitud completa tiene 143 aminoácidos, los modelos tienen 126 aminoácidos. La afinidad por el heparán sulfato reside únicamente en la secuencia eliminada de 17 aminoácidos. [23] Dentro de esta secuencia de 17 aminoácidos se encuentran dos grupos de aminoácidos básicos denominados D1 y D2, respectivamente. El heparán sulfato interactúa con ambos grupos. [24] En ausencia de heparán sulfato, la presencia de la secuencia D1 aumenta la velocidad a la que se forman los complejos IFNG-receptor. [22] Las interacciones entre el grupo D1 de aminoácidos y el receptor pueden ser el primer paso en la formación del complejo. Al unirse a D1, el HS puede competir con el receptor y evitar que se formen complejos de receptores activos. [ cita requerida ]

La importancia biológica de la interacción de los sulfatos de heparán con el IFNG no está clara; sin embargo, la unión del grupo D1 a HS puede protegerlo de la escisión proteolítica . [24]

Señalización

El IFNG se une al receptor de superficie celular de tipo II, también conocido como receptor de IFN gamma (IFNGR), que forma parte de la familia de receptores de citocinas de clase II. El IFNGR se compone de dos subunidades: IFNGR1 e IFNGR2 . El IFNGR1 está asociado con JAK1 y el IFNGR2 está asociado con JAK2 . Tras la unión del IFNG al receptor, el IFNGR1 y el IFNGR2 experimentan cambios conformacionales que dan lugar a la autofosforilación y activación de JAK1 y JAK2. Esto conduce a una cascada de señalización y a la transcripción final de genes diana. [12] La expresión de 236 genes diferentes se ha relacionado con la señalización mediada por IFN de tipo II. Las proteínas expresadas por la señalización mediada por IFN de tipo II participan principalmente en la promoción de respuestas inmunitarias inflamatorias y en la regulación de otras respuestas inmunitarias mediadas por células, como la apoptosis , el tráfico intracelular de IgG , la señalización y producción de citocinas , la hematopoyesis y la proliferación y diferenciación celular . [14]

Ruta JAK-STAT

Una vía clave desencadenada por la unión de IFNG a los IFNGR es la vía de la cinasa Janus y el transductor de señales y activador de la transcripción, más comúnmente conocida como la vía JAK-STAT . En la vía JAK-STAT, las proteínas JAK1 y JAK2 activadas regulan la fosforilación de la tirosina en los factores de transcripción STAT1 . Las tirosinas se fosforilan en una ubicación muy específica, lo que permite que las proteínas STAT1 activadas interactúen entre sí y se unan para formar homodímeros STAT1-STAT1 . Los homodímeros STAT1-STAT1 pueden luego ingresar al núcleo celular. Luego inician la transcripción uniéndose a los elementos del sitio de activación del interferón gamma (GAS), [12] que se encuentran en la región promotora de los genes estimulados por interferón (ISG) que expresan proteínas efectoras antivirales, así como reguladores positivos y negativos de las vías de señalización del IFN tipo II. [25]

Vía de señalización JAK-STAT activada por IFN tipo II.

Las proteínas JAK también conducen a la activación de la fosfatidilinositol 3-quinasa ( PI3K ). La PI3K conduce a la activación de la proteína quinasa C tipo delta ( PKC-δ ) que fosforila el aminoácido serina en los factores de transcripción STAT1. La fosforilación de la serina en los homodímeros STAT1-STAT1 es esencial para que se produzca el proceso de transcripción completo. [12]

Otras vías de señalización

Otras vías de señalización que se activan por IFNG son la vía de señalización mTOR , la vía de señalización MAPK y la vía de señalización PI3K/AKT . [14]

Actividad biológica

El IFNG es secretado por las células T auxiliares (específicamente, las células Th1 ), las células T citotóxicas ( células T C ), los macrófagos, las células epiteliales de la mucosa y las células NK . El IFNG es tanto una señal autocrina importante para las APC profesionales en la respuesta inmune innata temprana, como una señal paracrina importante en la respuesta inmune adaptativa. La expresión de IFNG es inducida por las citocinas IL-12, IL-15, IL-18 y el IFN tipo I. [26] El IFNG es el único interferón tipo II y es serológicamente distinto de los interferones tipo I; es lábil al ácido, mientras que las variantes tipo I son estables al ácido. [ cita requerida ]

El IFNG tiene propiedades antivirales, inmunorreguladoras y antitumorales. [27] Altera la transcripción en hasta 30 genes, lo que produce una variedad de respuestas fisiológicas y celulares. Entre sus efectos se encuentran:

El IFNG es la citocina principal que define a las células Th 1: las células Th 1 secretan IFNG, que a su vez hace que más células CD4 + indiferenciadas (células Th0) se diferencien en células Th 1, [ 31] lo que representa un ciclo de retroalimentación positiva , al tiempo que suprime la diferenciación de las células Th 2. (Las citocinas definitorias equivalentes para otras células incluyen IL -4 para las células Th 2 e IL-17 para las células Th17 ).

Las células NK y las células T citotóxicas CD8+ también producen IFNG. El IFNG suprime la formación de osteoclastos al degradar rápidamente la proteína adaptadora RANK TRAF6 en la vía de señalización RANK - RANKL , que de otro modo estimula la producción de NF-κB . [ cita requerida ]

Actividad en la formación de granulomas

Un granuloma es la forma que tiene el cuerpo de lidiar con una sustancia que no puede eliminar ni esterilizar. Las causas infecciosas de los granulomas (las infecciones son típicamente la causa más común de granulomas) incluyen tuberculosis , lepra , histoplasmosis , criptococosis , coccidioidomicosis , blastomicosis y toxoplasmosis. Ejemplos de enfermedades granulomatosas no infecciosas son sarcoidosis , enfermedad de Crohn , beriliosis , arteritis de células gigantes , granulomatosis con poliangeítis , granulomatosis eosinofílica con poliangeítis , nódulos reumatoides pulmonares y aspiración de alimentos y otro material particulado en el pulmón. [32] La fisiopatología infecciosa de los granulomas se discute principalmente aquí. [ cita requerida ]

La asociación clave entre el IFNG y los granulomas es que el IFNG activa los macrófagos para que se vuelvan más poderosos en la eliminación de organismos intracelulares. [33] La activación de los macrófagos por el IFNG de las células auxiliares Th 1 en infecciones micobacterianas permite que los macrófagos superen la inhibición de la maduración de los fagolisosomas causada por las micobacterias (para permanecer vivos dentro de los macrófagos). [34] [35] Los primeros pasos en la formación de granulomas inducidos por el IFNG son la activación de las células auxiliares Th 1 por los macrófagos que liberan IL -1 e IL-12 en presencia de patógenos intracelulares y la presentación de antígenos de esos patógenos. A continuación, las células auxiliares Th 1 se agregan alrededor de los macrófagos y liberan el IFNG, que activa a los macrófagos. La activación adicional de los macrófagos provoca un ciclo de mayor eliminación de bacterias intracelulares y una mayor presentación de antígenos a las células auxiliares Th 1 con mayor liberación del IFNG. Finalmente, los macrófagos rodean a las células auxiliares Th1 y se convierten en células similares a fibroblastos que aíslan la infección. [ cita requerida ]

Actividad durante el embarazo

Las células asesinas naturales (NK) uterinas secretan altos niveles de quimioatrayentes , como el IFNG en ratones. El IFNG dilata y adelgaza las paredes de las arterias espirales maternas para mejorar el flujo sanguíneo al sitio de implantación . Esta remodelación ayuda al desarrollo de la placenta a medida que invade el útero en su búsqueda de nutrientes. Los ratones knock out para IFNG no logran iniciar la modificación normal inducida por el embarazo de las arterias deciduales . Estos modelos muestran cantidades anormalmente bajas de células o necrosis de la decidua. [36]

En los seres humanos, los niveles elevados de IFN gamma se han asociado con un mayor riesgo de aborto espontáneo. Los estudios de correlación han observado niveles elevados de IFNG en mujeres con antecedentes de aborto espontáneo, en comparación con mujeres sin antecedentes de aborto espontáneo. [37] Además, los niveles bajos de IFNG se asocian con mujeres que llevan a término el embarazo con éxito. Es posible que el IFNG sea citotóxico para los trofoblastos , lo que conduce al aborto espontáneo. [38] Sin embargo, no se han realizado investigaciones causales sobre la relación entre el IFNG y el aborto espontáneo debido a restricciones éticas . [ cita requerida ]

Producción

El IFNG humano recombinante, como un biofármaco costoso, se ha expresado en diferentes sistemas de expresión, incluyendo células procariotas, protozoarias, fúngicas (levaduras), vegetales, de insectos y de mamíferos. El IFNG humano se expresa comúnmente en Escherichia coli , comercializado como ACTIMMUNE®, sin embargo, el producto resultante del sistema de expresión procariota no está glicosilado y tiene una vida media corta en el torrente sanguíneo después de la inyección; el proceso de purificación del sistema de expresión bacteriano también es muy costoso. Otros sistemas de expresión como Pichia pastoris no mostraron resultados satisfactorios en términos de rendimiento. [39] [40]

Uso terapéutico

El interferón gamma 1b está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. para tratar la enfermedad granulomatosa crónica [41] (EGC) y la osteopetrosis . [42] El mecanismo por el cual el IFNG beneficia la EGC es mediante la mejora de la eficacia de los neutrófilos contra las bacterias catalasa-positivas al corregir el metabolismo oxidativo de los pacientes. [43]

No fue aprobado para tratar la fibrosis pulmonar idiopática (FPI). En 2002, el fabricante InterMune emitió un comunicado de prensa en el que decía que los datos de la fase III demostraban un beneficio de supervivencia en la FPI y reducían la mortalidad en un 70% en pacientes con enfermedad leve a moderada. El Departamento de Justicia de Estados Unidos denunció que el comunicado contenía declaraciones falsas y engañosas. El director ejecutivo de InterMune, Scott Harkonen, fue acusado de manipular los datos del ensayo, fue condenado en 2009 por fraude electrónico y fue sentenciado a multas y servicio comunitario. Harkonen apeló su condena ante el Tribunal de Apelaciones de Estados Unidos para el Noveno Circuito y perdió. [44] Harkonen recibió un indulto total el 20 de enero de 2021. [45]

Las investigaciones preliminares sobre el papel del IFNG en el tratamiento de la ataxia de Friedreich (AF) realizadas por el Hospital de Niños de Filadelfia no han encontrado efectos beneficiosos en el tratamiento a corto plazo (<6 meses). [46] [47] [48] Sin embargo, los investigadores en Turquía han descubierto mejoras significativas en la marcha y la postura de los pacientes después de 6 meses de tratamiento. [49]

Aunque no está aprobado oficialmente, también se ha demostrado que el interferón gamma es eficaz en el tratamiento de pacientes con dermatitis atópica moderada a grave . [50] [51] [52] Específicamente, la terapia con IFNG recombinante ha demostrado ser prometedora en pacientes con expresión reducida de IFNG, como aquellos con predisposición al virus del herpes simple y pacientes pediátricos. [53]

Uso potencial en inmunoterapia

El IFNG aumenta el estado antiproliferativo en las células cancerosas, al mismo tiempo que regula positivamente la expresión de MHC I y MHC II, lo que aumenta el reconocimiento inmunológico y la eliminación de células patógenas. [54] El IFNG también reduce la metástasis en tumores al regular positivamente la fibronectina , lo que afecta negativamente la arquitectura del tumor. [55] El aumento de los niveles de ARNm de IFNG en tumores en el momento del diagnóstico se ha asociado con mejores respuestas a la inmunoterapia. [56]

Inmunoterapia contra el cáncer

El objetivo de la inmunoterapia contra el cáncer es desencadenar una respuesta inmunitaria de las células inmunitarias del paciente para atacar y destruir las células tumorales malignas (causantes del cáncer). La deficiencia de IFN tipo II se ha relacionado con varios tipos de cáncer, incluidos el linfoma de células B y el cáncer de pulmón. Además, se ha descubierto que los pacientes que recibieron el fármaco durvalumab para tratar el carcinoma de pulmón de células no pequeñas y el carcinoma de células transicionales tuvieron tasas de respuesta más altas al fármaco, y el fármaco detuvo la progresión de ambos tipos de cáncer durante un período de tiempo más prolongado. Por lo tanto, se ha demostrado que promover la regulación positiva del IFN tipo II es una parte crucial en la creación de tratamientos de inmunoterapia contra el cáncer eficaces. [57]

El IFNG no está aprobado todavía para el tratamiento en ninguna inmunoterapia contra el cáncer . Sin embargo, se observó una mejor supervivencia cuando se administró IFNG a pacientes con carcinoma de vejiga y cánceres de melanoma . El resultado más prometedor se logró en pacientes con carcinoma de ovario en estadio 2 y 3. Por el contrario, se destacó: "El interferón-γ secretado por los linfocitos CD8-positivos regula positivamente PD-L1 en las células de cáncer de ovario y promueve el crecimiento del tumor". [58] El estudio in vitro del IFNG en células cancerosas es más extenso y los resultados indican una actividad antiproliferativa del IFNG que conduce a la inhibición del crecimiento o muerte celular, generalmente inducida por apoptosis pero a veces por autofagia . [39] Además, se ha informado de que la glicosilación mamífera del IFNG humano recombinante , expresado en HEK293 , mejora su eficacia terapéutica en comparación con la forma no glicosilada que se expresa en E. coli . [59]

Participación en la inmunidad antitumoral

El IFN tipo II mejora las actividades de las células Th1, las células T citotóxicas y las APC, lo que da como resultado una respuesta inmunitaria mejorada contra las células tumorales malignas, lo que conduce a la apoptosis y la necroptosis (muerte celular) de las células tumorales. Además, el IFN tipo II suprime la actividad de las células T reguladoras , que son responsables de silenciar las respuestas inmunitarias contra los patógenos, evitando la desactivación de las células inmunitarias involucradas en la muerte de las células tumorales. El IFN tipo II previene la división de las células tumorales al actuar directamente sobre ellas, lo que da como resultado una mayor expresión de proteínas que inhiben que las células tumorales continúen a través del ciclo celular (es decir, detención del ciclo celular). El IFN tipo II también puede prevenir el crecimiento del tumor al actuar indirectamente sobre las células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos cerca del sitio del tumor, cortando el flujo sanguíneo a las células tumorales y, por lo tanto, el suministro de los recursos necesarios para la supervivencia y proliferación de las células tumorales. [57]

Barreras

La importancia del IFN tipo II en la inmunoterapia del cáncer ha sido reconocida; la investigación actual está estudiando los efectos del IFN tipo II en el cáncer, tanto como una forma de tratamiento en solitario como una forma de tratamiento para ser administrada junto con otros medicamentos contra el cáncer. Pero el IFN tipo II no ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para tratar el cáncer, excepto para la osteoporosis maligna . Esto se debe probablemente al hecho de que mientras que el IFN tipo II está involucrado en la inmunidad antitumoral, algunas de sus funciones pueden mejorar la progresión de un cáncer. Cuando el IFN tipo II actúa sobre las células tumorales, puede inducir la expresión de una proteína transmembrana conocida como ligando de muerte programada 1 ( PDL1 ), que permite a las células tumorales evadir un ataque de las células inmunes. La señalización mediada por el IFN tipo II también puede promover la angiogénesis (formación de nuevos vasos sanguíneos en el sitio del tumor) y la proliferación de células tumorales. [57]

Interacciones

Se ha demostrado que el interferón gamma interactúa con el receptor de interferón gamma 1 y el receptor de interferón gamma 2. [ 60] [61]

Enfermedades

Se ha demostrado que el interferón gamma es un actor crucial en la respuesta inmune contra algunos patógenos intracelulares, incluido el de la enfermedad de Chagas . [62] También se ha identificado que tiene un papel en la dermatitis seborreica. [63]

El IFNG tiene un efecto antiviral significativo en la infección por el virus del herpes simple tipo I (VHS). El IFNG afecta a los microtúbulos de los que depende el VHS para transportarse al núcleo de una célula infectada, inhibiendo así su capacidad de replicarse. [64] [65] Estudios realizados en ratones con herpes resistente al aciclovir han demostrado que el tratamiento con IFNG puede reducir significativamente la carga viral del herpes. El mecanismo por el cual el IFNG inhibe la reproducción del herpes es independiente de las células T, lo que significa que el IFNG puede ser un tratamiento eficaz en individuos con niveles bajos de células T. [66] [67] [68]

La infección por clamidia se ve afectada por el IFNG en las células huésped. En las células epiteliales humanas, el IFNG aumenta la expresión de la indolamina 2,3-dioxigenasa , que a su vez agota el triptófano en los huéspedes e impide la reproducción de la clamidia. [69] [70] Además, en las células epiteliales de roedores, el IFNG aumenta la expresión de una GTPasa que inhibe la proliferación de la clamidia. [71] Tanto en los sistemas humanos como en los de roedores, la clamidia ha desarrollado mecanismos para eludir los efectos negativos del comportamiento de las células huésped. [72]

Regulación

Hay evidencia de que la expresión de interferón-gamma está regulada por un elemento pseudonudado en su 5' UTR . [73] También hay evidencia de que el interferón-gamma está regulado directa o indirectamente por los microARN : miR-29. [74] Además, hay evidencia de que la expresión de interferón-gamma está regulada a través de GAPDH en las células T. Esta interacción tiene lugar en el 3' UTR, donde la unión de GAPDH impide la traducción de la secuencia de ARNm. [75]

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Lectura adicional

Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .