El ligando del activador del receptor del factor nuclear kappa- Β ( RANKL ), también conocido como miembro 11 de la superfamilia del ligando del factor de necrosis tumoral ( TNFSF11 ), citocina inducida por activación relacionada con TNF ( TRANCE ), ligando de osteoprotegerina ( OPGL ) y factor de diferenciación de osteoclastos ( ODF ), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen TNFSF11 . [5] [6]
RANKL se conoce como una proteína de membrana tipo II y es miembro de la superfamilia del factor de necrosis tumoral (TNF). [7] Se ha identificado que RANKL afecta el sistema inmunológico y controla la regeneración y remodelación ósea. RANKL es un gen regulador de la apoptosis , un socio de unión de la osteoprotegerina (OPG), un ligando para el receptor RANK y controla la proliferación celular modificando los niveles de proteína de Id4 , Id2 y ciclina D1 . [8] [9] RANKL se expresa en varios tejidos y órganos, incluidos: músculo esquelético, timo, hígado, colon, intestino delgado, glándula suprarrenal, osteoblastos, células epiteliales de la glándula mamaria, próstata y páncreas. [9] La variación en los niveles de concentración de RANKL en varios órganos reconfirma la importancia de RANKL en el crecimiento del tejido (particularmente el crecimiento óseo) y las funciones inmunes dentro del cuerpo.
El nivel de expresión de RANKL no se correlaciona linealmente con el efecto de este ligando. La alta expresión de proteína de RANKL se detecta comúnmente en los pulmones , el timo y los ganglios linfáticos . La baja expresión de proteína se encuentra en la médula ósea , el estómago , la sangre periférica , el bazo , la placenta , los leucocitos , el corazón , la tiroides y el músculo esquelético . [9] Si bien la médula ósea expresa niveles bajos de RANKL, RANKL juega un papel crítico para el metabolismo óseo adecuado. Esta molécula unida a la superficie (también conocida como CD254), que se encuentra en los osteoblastos , sirve para activar los osteoclastos , que están involucrados críticamente en la resorción ósea . La actividad osteoclástica se desencadena a través del RANKL unido a la superficie de los osteoblastos que activa el activador del receptor del factor nuclear kappa-B (RANK) unido a la superficie de los osteoclastos . Estudios recientes sugieren que en los huesos posnatales, el osteocito es la principal fuente de RANKL que regula la remodelación ósea. [10] [11] [12] [13] El RANKL derivado de otros tipos de células contribuye a la pérdida ósea en afecciones que implican inflamación, como la artritis reumatoide , y en lesiones líticas causadas por cáncer , como el mieloma múltiple .
RANKL se puede expresar en tres formas moleculares diferentes que consisten en: (1) proteína transmembrana trimérica, (2) forma secretada primaria y (3) ectodominio truncado . [14] RANKL se identifica como parte de la familia TNF; RANKL se clasifica específicamente bajo TNFSF11, el miembro de la superfamilia de ligandos TNF. RANKL está compuesto de 314 aminoácidos y originalmente se describió que tenía una secuencia genética que contenía 5 exones . [15] [16] Entre los exones, el exón 1 codificó los dominios de proteína intracelular y transmembrana y los exones 2-5 codificaron los dominios extracelulares. [15] Los dominios extracelulares de RANKL son similares a otros miembros de la familia TNF en lo que respecta a la homología estructural y pueden escindirse de la superficie celular. [15] Si bien actualmente se desconoce la función y la importancia de la proteína de anclaje de la quinasa A 11 ( AKAP11 ), AKAP11 se encuentra inmediatamente aguas arriba de RANKL para todas las especies que tienen un gen RANKL. [16] La presencia de AKAP11 puede sugerir que existe un proceso regulador complejo que regula el nivel de expresión de RANKL.
RANKL es un miembro de la familia de citocinas del factor de necrosis tumoral (TNF) . Se une a RANK en las células del linaje mieloide y funciona como un factor clave para la diferenciación y activación de los osteoclastos . RANKL también puede unirse a la osteoprotegerina , una proteína secretada principalmente por células del linaje osteoblástico que es un potente inhibidor de la formación de osteoclastos al evitar la unión de RANKL a RANK. RANKL también tiene una función en el sistema inmunológico, donde es expresado por las células T auxiliares y se cree que está involucrado en la maduración de las células dendríticas . Es un factor de supervivencia de las células dendríticas y ayuda a regular las respuestas inmunes dependientes de las células T. La activación de las células T induce la expresión de RANKL y puede conducir a un aumento de la osteoclastogénesis y la pérdida ósea. RANKL también puede activar la quinasa antiapoptótica AKT/PKB a través de un complejo de señalización que involucra a la quinasa SRC y al factor 6 asociado al receptor del factor de necrosis tumoral ( TRAF6 ), lo que indica que RANKL puede tener un papel en la regulación de la apoptosis . [17] Se encontró un papel adicional para RANKL en la inmunidad en los macrófagos sinusoidales en los ganglios linfáticos que alertan al sistema inmunológico sobre antígenos transmitidos por la linfa . [18] Además de la señalización directa a través de RANK para la diferenciación de los macrófagos, RANKL activa las células endoteliales linfáticas adyacentes para crear un entorno de nicho para estas células inmunes especializadas. [18]
La alteración dirigida del gen relacionado en ratones provocó una osteopetrosis grave y una falta de osteoclastos. Los ratones deficientes, con una inactivación de RANKL o su receptor RANK, mostraron defectos en la diferenciación temprana de los linfocitos T y B, y no pudieron formar estructuras mamarias lobuloalveolares durante el embarazo. [9] [17] Se observó que durante el embarazo, la señalización RANK-RANKL desempeñó un papel crítico en la regulación de la liberación de calcio esquelético; en la que contribuyó a la respuesta hormonal que estimuló la proliferación en las células mamarias. [9] En última instancia, las estructuras mamarias lobuloalveolares deterioradas provocaron la muerte del feto. [9] Quienes padecen osteoporosis a menudo tienen un defecto cardiovascular, como insuficiencia cardíaca. Algunos estudios sugieren que, dado que la vía RANK-RANKL regula la liberación de calcio y la homeostasis, la señal RANK-RANKL podría afectar de forma inversa al sistema cardiovascular; por lo tanto, una explicación de la correlación positiva entre la osteoporosis y las deficiencias cardiovasculares. [9]
Los tumores primarios comúnmente hacen metástasis en el hueso. Los cánceres de mama y próstata suelen tener una mayor probabilidad de inducir cánceres secundarios dentro del hueso. [19] La teoría de la semilla y el suelo de Stephen Paget sugiere que el microambiente en el hueso crea un "suelo" suficiente para que crezcan los tumores secundarios. Algunos estudios sugieren que la expresión de RANKL permite suficientes condiciones microambientales para influir en la migración de células cancerosas (es decir, leucemia linfocítica crónica (LLC) y mieloma múltiple ). [20] Entre los pacientes con mieloma múltiple, la actividad de RANKL aumentó considerablemente. De hecho, se informó que la expresión de superficie de RANKL y la expresión de RANKL secretada aumentaron, 80% y 50% respectivamente. [20] Por lo tanto, se considera que RANKL es un regulador de señal clave para la pérdida ósea inducida por cáncer.
Según la hipótesis del círculo vicioso, después de que las células tumorales secundarias hayan migrado al hueso, la célula tumoral secretará citocinas y factores de crecimiento que pueden actuar sobre las células del linaje osteoblástico. Dado que los osteoblastos controlan la regulación de RANKL, la estimulación a través de citocinas y factores de crecimiento estimulará a los osteoblastos para aumentar la expresión de RANKL, a menudo al mismo tiempo que reduce la formación ósea. La frecuencia y actividad osteoclásticas adicionales mediadas por RANKL aumentarán a su vez la secreción de factores de crecimiento, o factores derivados de la matriz, que en última instancia pueden aumentar el crecimiento tumoral y la actividad de destrucción ósea.
El RANKL, a través de su capacidad para estimular la formación y la actividad de los osteoclastos, es un mediador crítico de la resorción ósea y la densidad ósea general. La sobreproducción de RANKL está implicada en una variedad de enfermedades óseas degenerativas, como la artritis reumatoide y la artritis psoriásica . Además de las enfermedades óseas degenerativas, las metástasis óseas también pueden inducir dolor y otras complejidades de salud anormales que pueden reducir significativamente la calidad de vida de un paciente con cáncer. Algunos ejemplos de estas complicaciones que son consecuencia de la metástasis ósea son: hipercalcemia, fracturas patológicas y compresión de la médula espinal. [21] Algunos hallazgos también sugieren que algunas células cancerosas, particularmente las células de cáncer de próstata, pueden activar un aumento en la remodelación ósea y, en última instancia, aumentar la producción ósea general. [21] Este aumento en la remodelación ósea y la producción ósea aumenta el crecimiento general de las metástasis óseas. El control general de la remodelación ósea está regulado por la unión de RANKL con su receptor o su receptor señuelo, respectivamente, RANK y OPG. [21]
El denosumab es un anticuerpo monoclonal totalmente humano aprobado por la FDA contra el RANKL y durante los ensayos preclínicos se utilizó por primera vez para tratar a pacientes posmenopáusicas que sufrían osteoporosis (PMO). [21] [22] En la tercera etapa del ensayo clínico de la FDA con denosumab, se demostró que: (1) disminuye el recambio óseo, (2) reduce las fracturas en la población con PMO y (3) aumenta la densidad mineral ósea. [21] El anticuerpo anti-RANKL, denosumab, también está aprobado para su uso en el tratamiento del cáncer y, en esas indicaciones, se comercializa como Xgeva. Se ha demostrado que el denosumab reduce la pérdida ósea inducida por el tratamiento del cáncer tanto en el cáncer de próstata como en el de mama. [21]
El ensayo de cáncer de próstata HALT (también conocido como NCT00089674) incluyó a 1468 pacientes con cáncer de próstata no metastásico que estaban recibiendo terapia de privación de andrógenos . [23] A los pacientes seleccionados al azar se les administró 60 mg de denosumab o suplementos de calcio y vitamina D. Esto se hizo para medir la eficacia de la prevención de la pérdida ósea inducida por el tratamiento. [21] Los pacientes que recibieron 60 mg de denosumab mostraron un aumento del +5,6% en la densidad mineral ósea y una disminución del 1,5% en las tasas de fractura ósea. [21]
Otro ensayo clínico (NCT00321620) se estableció para determinar la seguridad y eficacia del uso de denosumab en comparación con el ácido zoledrónico . [24] En este ensayo, utilizaron 1901 pacientes con metástasis ósea de próstata que también sufrían otras complicaciones de enfermedades óseas. Nuevamente, los pacientes fueron aleatorizados y a algunos se les administró 120 mg de denosumab o 4 mg de ácido zoledrónico. [21] Los pacientes que recibieron 120 mg de denosumab (en comparación con los que recibieron 4 mg de ácido zoledrónico) mostraron un mayor aumento de la hipocalcemia, una mayor resistencia a los marcadores de recambio óseo uNTx, una respuesta retardada tanto en fracturas patológicas como en compresión de la médula espinal. [21] Sin embargo, las tasas de supervivencia para ambos grupos clínicos fueron comparables. [21]
Los pacientes con cáncer de mama con receptores hormonales positivos tienen un riesgo significativamente mayor de complicaciones como osteopenia y osteoporosis . Aproximadamente dos de cada tres pacientes con cáncer de mama son receptores hormonales positivos. [25] En los últimos años, se ha utilizado denosumab en ensayos clínicos, principalmente porque una gran población se ve afectada por complicaciones óseas entre quienes tienen cáncer de mama.
En el ensayo clínico HALT-BC (también conocido como NCT00089661) participaron 252 pacientes. Además de recibir suplementos de vitamina D y calcio, la mitad de los pacientes recibieron aleatoriamente 60 mg de denosumab, mientras que la otra mitad recibió un placebo. [21] [26] Los pacientes que recibieron denosumab tuvieron un aumento de la densidad mineral ósea de la columna lumbar , una disminución de los marcadores de recambio óseo, sin cambios significativos en las tasas de supervivencia. [21]
El ensayo clínico aleatorizado de fase III NCT00321464 [27], similar al ensayo clínico aleatorizado de fase III NCT00321620 (próstata), midió la seguridad y eficacia de denosumab frente a ácido zoledrónico . Ambos grupos mostraron tasas de supervivencia y frecuencia de eventos adversos similares [21] .
Los pacientes con diagnóstico de mieloma múltiple tienen aproximadamente entre un 80 y un 100 % de posibilidades de desarrollar complicaciones óseas debido a un aumento de la actividad y/o formación de osteoclastos y una disminución de la actividad de los osteoblastos. [20] [21] En un ensayo clínico de fase II, el denosumab redujo los marcadores de recambio óseo al bloquear la vía RANKL/RANK. [21] Una vez finalizado este ensayo, 1176 pacientes con mieloma múltiple o cánceres avanzados participaron en el ensayo clínico de fase III (conocido como NCT00330759). [28] El objetivo principal del ensayo NCT00330759 fue comparar los efectos de los pacientes que recibieron 120 mg de denosumab en relación con los pacientes que recibieron 4 mg de ácido zoledrónico. Como resultado de este ensayo, durante un período de un mes, los pacientes que recibieron denosumab tuvieron una disminución de las fracturas patológicas y la compresión de la médula espinal; sin embargo, a medida que transcurrió el tiempo, parece que el denosumab había retrasado significativamente las complicaciones óseas. [21] En los cánceres de mama y de próstata, los pacientes tanto del grupo de denosumab como del grupo de ácido zoledrónico parecieron tener eventos adversos y tasas de supervivencia comparables. [21]
A las mujeres con menopausia se les han administrado con frecuencia varios tipos de terapias hormonales posmenopáusicas para prevenir la osteoporosis y reducir los síntomas de la menopausia. [29] El acetato de medroxiprogesterona (MPA) es una progestina sintética y se usaba comúnmente como anticonceptivo o como terapia hormonal para la endometriosis o la osteoporosis. Estudios recientes sugieren que el uso de MPA aumenta los riesgos de las pacientes de desarrollar cáncer de mama debido a un aumento en la expresión de RANKL. [29] El MPA causa una inducción sustancial de RANKL en las células epiteliales de las glándulas mamarias, mientras que la eliminación de RANKL disminuye la incidencia de cáncer de mama inducido por MPA. Por lo tanto, la inhibición de RANKL tiene potencial para la prevención y el tratamiento del cáncer de mama. [30] [31]
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .