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osteoprotegerina

La osteoprotegerina ( OPG ), también conocida como factor inhibidor de la osteoclastogénesis ( OCIF ) o miembro 11B de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral ( TNFRSF11B ), es un receptor de citoquinas de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral (TNF) codificado por el gen TNFRSF11B .

La OPG se descubrió por primera vez como una nueva proteína secretada relacionada con TNFR que desempeñaba un papel en la regulación de la densidad ósea y más tarde por su papel como receptor señuelo para el activador del receptor del ligando del factor nuclear kappa-B ( RANKL ). [5] OPG también se une al ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF ( TRAIL ) e inhibe la apoptosis inducida por TRAIL de células específicas, incluidas las células tumorales. [6] Otros ligandos de OPG incluyen el sindecan-1 , los glucosaminoglicanos , el factor von Willebrand y el complejo factor VIII -factor von Willebrand. [7]

Se ha identificado que la OPG tiene un papel en el crecimiento tumoral y la metástasis, [6] enfermedades cardíacas, [8] [9] [10] desarrollo y señalización del sistema inmunológico, [7] salud mental, [11] diabetes, [12] y la prevención de la preeclampsia [13] y la osteoporosis durante el embarazo. [14]

Bioquímica

La OPG se expresa en gran medida en células del linaje de osteoblastos del hueso, células epiteliales del tracto gastrointestinal, pulmón, mama y piel, [7] [15] células endoteliales vasculares, [16] así como células B y células dendríticas en el sistema inmunológico. . [dieciséis]

La OPG es una glicoproteína soluble que se puede encontrar como un monómero de 60 kDa o como un dímero de 120 kDa unidos por enlaces disulfuro . [17] La ​​dimerización de OPG es necesaria para la inhibición de RANK-RANKL ya que la dimerización aumenta la afinidad de OPG por RANKL (de una KD de 3 μM como monómero a 10 nM como dímero). [17] Como monómero, OPG tendría afinidad insuficiente por RANKL para competir con RANK y suprimir eficazmente las interacciones RANK-RANKL.

Las proteínas OPG están formadas por 380 aminoácidos que forman siete dominios funcionales. [7] Los dominios 1-4 son dominios N-terminales ricos en cisteína que interactúan con RANKL durante la unión. [17] Los dominios 5-6 son dominios de muerte que contribuyen a la dimerización de OPG. [17] El dominio 7 es un dominio de unión a heparina C-terminal que termina en una cisteína (Cys-400) que también desempeña un papel importante en la dimerización de OPG. [17] [7]

La expresión de OPG puede regularse positivamente mediante IL-1β, [18] [19] 1α,25(OH) 2D 3 , [18] Señalización de Wnt/β-catenina a través de Wnt16, Wnt4 y Wnt3a [20] TNFα [6] y estrógeno . . [21] La expresión de OPG también puede regularse positivamente transcripcionalmente a través de sitios de unión al ADN para el receptor de estrógeno α (ER-α) [21] y TCF [22] en la región promotora del gen OPG. La regulación negativa de OPG puede realizarse mediante TGF-β1, [18] PTH ​​[23] y la metilación del ADN de una isla CpG en el gen OPG. [24]

Regulación de estrógenos y OPG.

La expresión de OPG en células del linaje de osteoblastos está altamente regulada por estrógenos como el estradiol (E2). [21] [25] E2 regula transcripcionalmente la expresión de OPG mediante la unión de receptores de estrógeno (predominantemente ER-α) en las superficies de las células del linaje de osteoblastos. [21] El complejo E2-ERα luego se traslada al núcleo celular donde se une a un elemento de respuesta al estrógeno en la región promotora del gen OPG para regular positivamente la transcripción del ARNm de OPG. [21]

Los estrógenos también pueden regular postranscripcionalmente la expresión de la proteína OPG mediante la supresión del microARN (miARN) miR-145. [26] miR-145 se une a los sitios de unión de miARN en la 3'UTR de las transcripciones de ARNm de OPG y suprime la traducción de las proteínas OPG. [26] El estrógeno se une a su receptor ER-β en la superficie celular para suprimir muchos miARN, incluido el miR-145, [27] bloqueando así la inhibición de la traducción del ARNm de OPG. [28]

El estrógeno suprime la osteoclastogénesis mediante la regulación positiva de la expresión de OPG en células del linaje de osteoblastos. [25] Los andrógenos como la testosterona y la DHT también inhiben la osteoclastogénesis; sin embargo, los andrógenos actúan directamente a través de receptores de andrógenos en las células precursoras de osteoclastos sin afectar la expresión de OPG en los osteoblastos. [25] Además, en ausencia de enzimas aromatasa que convierten la testosterona en estrógeno, la testosterona y la DHT regulan negativamente la expresión del ARNm de OPG. [29] [30]

Función

La OPG juega un papel importante en el metabolismo óseo como receptor señuelo de RANKL en el eje RANK/RANKL/OPG, inhibiendo la osteoclastogénesis y la resorción ósea. [5] También se ha demostrado que OPG se une e inhibe el ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF (TRAIL), que es responsable de inducir la apoptosis en células tumorales, infectadas y mutadas. [10]

metabolismo óseo

El eje RANK/RANKL/OPG es una vía crítica para mantener la simbiosis entre la resorción ósea por los osteoclastos y la formación ósea por los osteoblastos. [31] RANKL es liberado por células del linaje de osteoblastos y se une al receptor RANK en la superficie de las células progenitoras de osteoclastos [32] La unión de RANK-RANKL activa la vía del factor nuclear kappa B (NF-κB), lo que resulta en la regulación positiva del factor de transcripción nuclear factor de células T activadas citoplasmáticas 1 ( NFATc1 ). [33] NFATc1 es un regulador maestro para la expresión de citoquinas esenciales durante la diferenciación de células precursoras de osteoclastos en osteoclastos maduros, conocida como osteoclastogénesis. [34] Los osteoclastos maduros luego se unen al hueso a través de uniones estrechas y liberan enzimas digestivas para reabsorber el hueso viejo. [32] A medida que el hueso se reabsorbe, se libera colágeno y minerales en el microambiente local, creando tanto el espacio como los minerales necesarios para que los osteoblastos establezcan hueso nuevo. [31] Como receptor señuelo para RANKL, OPG inhibe las interacciones RANK-RANKL, suprimiendo así la osteoclastogénesis y la resorción ósea. [32]

OPG también es un receptor señuelo para TRAIL, otro regulador de la osteoclastogénesis en células precursoras de osteoclastos [35] y una señal autocrina para la muerte de células de osteoclastos maduros. [36] TRAIL induce la osteoclastogénesis uniéndose a receptores TRAIL específicos en las superficies de las células precursoras de osteoclastos, induciendo la señalización de TRAF6 , activando la señalización de NF-κB y regulando positivamente la expresión de NFATc1. [36] Durante la osteoclastogénesis, los diferentes receptores TRAIL en la superficie celular cambian, lo que resulta en un aumento de la apoptosis que induce los receptores TRAIL expresados ​​en osteoclastos maduros. [37] Como receptor señuelo tanto para RANKL como para TRAIL, la OPG suprime simultáneamente la osteoclastogénesis y al mismo tiempo inhibe la muerte celular inducida por TRAIL de células de osteoclastos maduros. OPG tiene una afinidad igualmente alta por RANKL y TRAIL [38], lo que sugiere que es igualmente eficaz para bloquear la osteoclastogénesis e inhibir la apoptosis de los osteoclastos.

Enfermedad

Fracturas diafisarias atróficas seudoartroficas

Un estado estable normal del metabolismo óseo parece estar presente en pacientes con fracturas atróficas seudoartroficas, a pesar de la elevada OPG sérica. Sólo la OPG sérica fue significativamente mayor en los pacientes en comparación con los controles curados y en curación. (49)

Osteoporosis

La osteoporosis es una enfermedad relacionada con los huesos causada por mayores tasas de resorción ósea en comparación con la formación de hueso. [39] Una tasa más alta de resorción a menudo es causada por un aumento de la osteoclastogénesis y produce síntomas de osteopenia, como pérdida ósea excesiva y baja densidad mineral ósea. [39]

La osteoporosis a menudo se desencadena en mujeres posmenopáusicas debido a la reducción de los niveles de estrógeno asociados con el agotamiento de los folículos ováricos liberadores de hormonas. [40] La disminución de los niveles de estrógeno da como resultado una regulación negativa de la expresión de OPG y una reducción de la inhibición de RANKL. Por lo tanto, RANKL puede unirse más fácilmente a RANK y provocar el aumento de la osteoclastogénesis y la resorción ósea que se observa en la osteoporosis. [21] [26] La disminución de estrógenos es una causa común de osteoporosis que se puede observar en otras afecciones como ovariectomía, insuficiencia ovárica, anorexia e hiperprolactinemia. [41]

La síntesis osteoblástica de hueso no aumenta para compensar la resorción ósea acelerada, ya que los niveles más bajos de estrógeno dan como resultado mayores tasas de apoptosis de osteoblastos . [42] La mayor tasa de resorción ósea en comparación con la formación de hueso conduce a una mayor porosidad y una baja densidad mineral ósea de las personas con osteoporosis.

Cáncer

Se ha descubierto que las células endoteliales tumorales expresan niveles más altos de OPG en comparación con las células endoteliales normales. [6] Cuando están en contacto con células tumorales, las células endoteliales expresan niveles más altos de OPG en respuesta a la ligadura de la integrina α v β 3 y la estimulación de la señalización de NF-kB. [6]

Se ha descubierto que la expresión de OPG promueve el crecimiento y la supervivencia del tumor impulsando la vascularización del tumor e inhibiendo la apoptosis inducida por TRAIL. [6]

La OPG ha sido identificada como uno de los muchos factores proangiogénicos implicados en la vascularización de los tumores. [6] La angiogénesis tumoral es necesaria para el crecimiento y movimiento del tumor, ya que suministra nutrientes al tumor y permite que las células metastásicas ingresen al torrente sanguíneo. [6] Como receptor señuelo para TRAIL, OPG también promueve la supervivencia de las células tumorales al inhibir la apoptosis de las células tumorales inducida por TRAIL. [6]

Metástasis ósea

El hueso es un sitio común de metástasis en cánceres como el de mama, próstata y pulmón. [43] En las metástasis óseas osteolíticas, las células tumorales migran al hueso y liberan citoquinas como la proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP), IL-8 y PGE2 . [44] Estas citoquinas actúan sobre los osteoblastos para aumentar el RANKL y disminuir la expresión de OPG, lo que resulta en un exceso de resorción ósea. [44] Durante la resorción, los osteoclastos liberan nutrientes como factores de crecimiento y calcio de la matriz ósea mineralizada que cultiva un entorno de apoyo para la proliferación y supervivencia de las células tumorales. [43]

La mayoría de las metástasis óseas resultan en lesiones osteolíticas; sin embargo, el cáncer de próstata causa lesiones osteoblásticas caracterizadas por un exceso de formación ósea y una alta densidad ósea. [44] El cáncer de próstata libera citoquinas como el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF), endotelina-1 , proteínas morfogenéticas óseas (BMP), esclerostina y proteínas Wnt que actúan sobre el hueso local para aumentar la proliferación y actividad de los osteoblastos. [44] Las proteínas Wnt también actúan sobre los osteoblastos para regular positivamente la expresión de OPG a través de la señalización de β-catenina y suprimir la resorción ósea osteoclástica. [44]

Mieloma múltiple

El mieloma múltiple es un tipo de cáncer que involucra células plasmáticas malignas, llamadas células de mieloma, dentro de la médula ósea. [45] El mieloma múltiple se asocia con lesiones óseas osteolíticas, ya que los niveles generalmente altos de OPG en la médula ósea disminuyen, lo que resulta en una mayor absorción osteoclástica. [16] La reducción de OPG en el mieloma múltiple es causada por la supresión tanto de la transcripción constitutiva de OPG como de las citoquinas inductoras de OPG TGF-β [16] y Wnt. [45] Además, la eficacia de la OPG en la médula ósea se ve impedida en el mieloma múltiple por la unión excesiva al sindecan-1 . [16] OPG se une al sindecan-1 en la superficie de las células plasmáticas de mieloma normal y múltiple para internalizarlo y degradarlo. [46] [47] Sin embargo, la sobreabundancia de células de mieloma en proliferación da como resultado una unión e inhibición excesivas de OPG por parte del sindecan-1. [47] Al mismo tiempo, el mieloma múltiple se asocia con niveles inusualmente altos de factores inductores de osteoclastogénesis. [16] La disminución de la transcripción de OPG y el aumento de la degradación de la proteína OPG combinados con una mayor osteoclastogénesis dan como resultado las lesiones osteolíticas que son características del mieloma múltiple.

Otoesclerosis

La otosclerosis es un trastorno del oído medio, caracterizado por un crecimiento óseo anormal en la base del estribo que afecta su movilidad, resultando en una pérdida auditiva progresiva. Los polimorfismos del gen OPG c.9C>G y c.30+15C> han mostrado una asociación genética con OTSC en poblaciones indias y tunecinas. Algunos de los informes han mostrado una expresión de OPG significativamente reducida o ausente en tejidos otoscleróticos, lo que podría ser un factor causal de la remodelación ósea anormal durante la manifestación de la enfermedad. [48]

Enfermedad de Paget juvenil

Esta es una rara enfermedad autosómica recesiva que se asocia con mutaciones en este gen. [49]

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