Los factores de crecimiento similares a la insulina ( IGF ) son proteínas con una alta similitud de secuencia con la insulina . Los IGF son parte de un sistema complejo que las células utilizan para comunicarse con su entorno fisiológico . Este complejo sistema (a menudo denominado "eje" del IGF) consta de dos receptores de la superficie celular ( IGF1R e IGF2R ), dos ligandos ( IGF-1 y IGF-2 ), una familia de siete proteínas de unión a IGF de alta afinidad. ( IGFBP1 a IGFBP7 ), así como enzimas degradantes de IGFBP asociadas , denominadas colectivamente proteasas .
El "eje" del IGF también se conoce comúnmente como eje de la hormona del crecimiento/IGF-1. El factor de crecimiento similar a la insulina 1 (comúnmente denominado IGF-1 o, a veces, usando números romanos como IGF-I) es secretado principalmente por el hígado como resultado de la estimulación de la hormona del crecimiento (GH). El IGF-1 es importante tanto para la regulación de la fisiología normal como para una serie de estados patológicos, incluido el cáncer . Se ha demostrado que el eje IGF desempeña un papel en la promoción de la proliferación celular y la inhibición de la muerte celular ( apoptosis ).
Se cree que el factor de crecimiento similar a la insulina 2 (IGF-2, a veces IGF-II) es un factor de crecimiento primario necesario para el desarrollo temprano, mientras que la expresión de IGF-1 es necesaria para lograr un crecimiento máximo. Los estudios de desactivación genética en ratones lo han confirmado, aunque es probable que otros animales regulen la expresión de estos genes de distintas maneras. Si bien el IGF-2 puede tener una acción principalmente fetal , también es esencial para el desarrollo y la función de órganos como el cerebro , el hígado y los riñones . [1]
Los factores que se cree que causan variación en los niveles de GH e IGF-1 en la circulación incluyen la composición genética de un individuo, la hora del día, la edad, el sexo, el estado de ejercicio, los niveles de estrés, el nivel de nutrición, el índice de masa corporal (IMC). ), estado de enfermedad, raza, estado de estrógeno e ingesta de xenobióticos . [2] [3] [4]
El IGF-1 participa en la regulación del desarrollo neuronal, incluida la neurogénesis , la mielinización , la sinaptogénesis y la ramificación dendrítica y la neuroprotección después del daño neuronal. Los niveles séricos elevados de IGF-I en niños se han asociado con un coeficiente intelectual más alto . [5]
"El IGF-1 da forma al desarrollo de la cóclea mediante el control de la apoptosis ". Su déficit puede provocar pérdida de audición . Su nivel sérico también subyace a una correlación entre baja estatura y capacidad auditiva reducida, particularmente entre los 3 y 5 años de edad y a los 18 años ( pubertad tardía ). [6]
Se sabe que los IGF se unen al receptor de IGF-1 , al receptor de insulina , al receptor de IGF-2 , al receptor relacionado con la insulina y posiblemente a otros receptores. El receptor IGF-1 es el receptor "fisiológico". El IGF-1 se une a él con una afinidad significativamente mayor que la que se une al receptor de insulina. Al igual que el receptor de insulina, el receptor IGF-1 es un receptor tirosina quinasa , es decir, el receptor envía señales provocando la adición de una molécula de fosfato en tirosinas particulares. El receptor de IGF-2 solo se une a IGF-2 y actúa como un "receptor de eliminación": no activa vías de señalización intracelular, funciona solo como un agente secuestrante de IGF-2 y previene la señalización de IGF-2. [7]
Dado que muchos tipos distintos de tejidos expresan el receptor de IGF-1, los efectos de IGF-1 son diversos. Actúa como factor neurotrófico , induciendo la supervivencia de las neuronas. Puede catalizar la hipertrofia del músculo esquelético , induciendo la síntesis de proteínas y bloqueando la atrofia muscular . Protege las células del cartílago y está asociado con la activación de los osteocitos y, por tanto, puede ser un factor anabólico para el hueso . Dado que en altas concentraciones es capaz de activar el receptor de insulina , también puede complementar los efectos de la insulina . [8] Los receptores de IGF-1 se encuentran en el músculo liso vascular, mientras que los receptores típicos de insulina no se encuentran en el músculo liso vascular. [9]
IGF-1 e IGF-2 están regulados por una familia de proteínas conocidas como proteínas de unión a IGF . Estas proteínas ayudan a modular la acción del IGF de maneras complejas que implican tanto la inhibición de la acción del IGF al prevenir la unión al receptor del IGF-1 como la promoción de la acción del IGF, posiblemente ayudando en la entrega al receptor y aumentando la vida media del IGF. Actualmente, existen siete proteínas de unión a IGF caracterizadas (IGFBP1 a IGFBP7). Actualmente existen datos importantes que sugieren que las IGFBP desempeñan funciones importantes además de su capacidad para regular los IGF. IGF-1 e IGFBP-3 dependen de GH, mientras que IGFBP-1 está regulado por insulina. La producción de IGFBP-1 en el hígado aumenta significativamente durante la insulinopenia, mientras que la insulina aumenta los niveles séricos de IGF-1 bioactivo. [10]
Estudios de interés reciente muestran que el eje insulina/IGF juega un papel importante en el envejecimiento . [11] Los nematodos , las moscas de la fruta y otros organismos tienen una mayor esperanza de vida cuando se elimina el gen equivalente a la insulina de los mamíferos . Sin embargo, es algo difícil relacionar este hallazgo con los mamíferos, porque en el organismo más pequeño hay muchos genes (al menos 37 en el nematodo Caenorhabditis elegans [12] ) que son "similares a la insulina" o "similares al IGF-1". ", mientras que en los mamíferos las proteínas similares a la insulina comprenden sólo siete miembros ( insulina , IGF, relaxinas , EPIL y factor similar a la relaxina). [13] Los genes humanos similares a la insulina tienen funciones aparentemente distintas con algunas, pero menos interferencias, presumiblemente porque hay múltiples proteínas similares a los receptores de insulina en los humanos. Los organismos más simples suelen tener menos receptores; por ejemplo, sólo existe un receptor similar a la insulina en el nematodo C. elegans . [14] Además, C. elegans no tiene órganos especializados como los ( islotes de Langerhans ), que detectan la insulina en respuesta a la homeostasis de la glucosa. Además, el IGF1 afecta la esperanza de vida de los nematodos al provocar la formación de dauer , una etapa de desarrollo de la larva de C. elegans . No existe ningún correlato entre mamíferos. Por lo tanto, queda abierta la cuestión de si el IGF-1 o la insulina en los mamíferos pueden perturbar el envejecimiento, aunque existe la sugerencia de que los fenómenos de restricción dietética pueden estar relacionados. [15]
Otros estudios están empezando a descubrir el importante papel que desempeñan los IGF en enfermedades como el cáncer y la diabetes , mostrando, por ejemplo, que el IGF-1 estimula el crecimiento de células cancerosas tanto de próstata como de mama. Los investigadores no están completamente de acuerdo sobre el grado de riesgo de cáncer que plantea el IGF-1. [dieciséis]