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Inhibidores de PD-1 y PD-L1

Micrografía que muestra un adenocarcinoma de pulmón PD-L1 positivo . La inmunotinción positiva puede predecir la respuesta al tratamiento.

Los inhibidores de PD-1 y PD-L1 son un grupo de fármacos anticáncer que bloquean la actividad de las proteínas de control inmunitario PD-1 y PDL1 presentes en la superficie de las células. Los inhibidores de puntos de control inmunitarios están surgiendo como un tratamiento de primera línea para varios tipos de cáncer. [1]

Los inhibidores de PD-1 y PD-L1 actúan para inhibir la asociación del ligando de muerte celular programada 1 ( PD-L1 ) con su receptor, la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1). La interacción de estas proteínas de la superficie celular está involucrada en la supresión del sistema inmunológico y ocurre después de la infección para limitar la muerte de células huésped presentes y prevenir enfermedades autoinmunes . [2] Este punto de control inmunológico también está activo en el embarazo, [3] después de aloinjertos de tejido , [4] y en diferentes tipos de cáncer . [5]

Historia

El concepto de bloquear PD-1 y PD-L1 para el tratamiento del cáncer se publicó por primera vez en 2001. [6] Las compañías farmacéuticas comenzaron a intentar desarrollar medicamentos para bloquear estas moléculas, y el primer ensayo clínico se lanzó en 2006, evaluando nivolumab . Hasta 2017, se han realizado más de 500 ensayos clínicos que involucran inhibidores de PD-1 y PD-L1 en más de 20.000 pacientes. [7] A fines de 2017, los inhibidores de PD-1/PD-L1 habían sido aprobados para el tratamiento de nueve formas de cáncer. [8]

Inmunoterapia contra el cáncer

En el estado de enfermedad del cáncer, la interacción de PD-L1 en las células tumorales con PD-1 en una célula T reduce las señales de función de la célula T para evitar que el sistema inmunológico ataque a las células tumorales. [9] El uso de un inhibidor que bloquea la interacción de PD-L1 con el receptor PD-1 puede evitar que el cáncer evada el sistema inmunológico de esta manera. [9] Se están probando varios inhibidores de PD-1 y PD-L1 en la clínica para su uso en melanoma avanzado, cáncer de pulmón de células no pequeñas, carcinoma de células renales, cáncer de vejiga y linfoma de Hodgkin, entre otros tipos de cáncer. [5] [10]

La inmunoterapia con estos inhibidores de puntos de control inmunitario parece reducir el tamaño de los tumores en un mayor número de pacientes en una gama más amplia de tipos de tumores y se asocia con niveles de toxicidad más bajos que otras inmunoterapias, con respuestas duraderas. [5] Sin embargo, todavía se observa resistencia de novo y adquirida en una gran proporción de pacientes. [9] Por lo tanto, los inhibidores de PD-L1 se consideran la categoría de fármacos más prometedora para muchos tipos de cáncer diferentes. [5] [11]

No todos los pacientes responden a los inhibidores de PD-1/PD-L1. La FDA ha aprobado varios ensayos para medir el nivel de PD-L1 expresado por las células tumorales, con el fin de predecir la probabilidad de respuesta a un inhibidor. Se ha descubierto que los niveles de PD-L1 son altamente predictivos de la respuesta. Una mayor carga de mutaciones también es predictiva de la respuesta a los agentes anti-PD-1/PD-L1. [8] Sin embargo, estos marcadores están lejos de ser perfectos, y existe un interés clínico en la búsqueda de nuevos biomarcadores predictivos del beneficio de estas terapias más allá de los niveles de PD-L1 y TMB. [12] [13] [14]

Los inhibidores de PD-1 y PD-L1 están estrechamente relacionados con los inhibidores de CTLA4 (proteína 4 asociada a los linfocitos T citotóxicos), como el ipilimumab . Tanto PD-1 como CTLA-4 se expresan en células T activadas, pero en diferentes fases de la respuesta inmunitaria. [7]

Los ensayos clínicos actuales están evaluando fármacos anti-PD-1 y PD-L1 en combinación con otros fármacos de inmunoterapia que bloquean LAG3 , B7-H3 , KIR , OX40 , PARP , CD27 e ICOS . [7]

Terapéutica

PD-1

Pembrolizumab (Keytruda, anteriormente MK-3475 y lambrolizumab) fue desarrollado por Merck y aprobado por primera vez por la Administración de Alimentos y Medicamentos en 2014 para el tratamiento del melanoma . Más tarde fue aprobado para el cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico y el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello . En 2017, se convirtió en el primer fármaco de inmunoterapia aprobado para su uso en función de las mutaciones genéticas del tumor en lugar del sitio del tumor. Se demostró que los pacientes con una mayor carga de mutaciones no sinónimas en sus tumores responden mejor al tratamiento. Se demostró que tanto su tasa de respuesta objetiva como su supervivencia libre de progresión eran mayores que en pacientes con baja carga de mutaciones no sinónimas. [15]

Nivolumab (Opdivo) fue desarrollado por Bristol-Myers Squibb y fue aprobado por primera vez por la FDA en 2014 para el tratamiento del melanoma. Posteriormente fue aprobado para el cáncer de pulmón de células escamosas , el carcinoma de células renales y el linfoma de Hodgkin .

Cemiplimab (Libtayo) fue desarrollado por Regeneron Pharmaceuticals y aprobado por primera vez por la FDA en 2018 para el tratamiento del carcinoma de células escamosas cutáneo (CSCC) o CSCC localmente avanzado que no son candidatos para cirugía curativa o radiación curativa.

Dostarlimab (Jemperli) fue desarrollado por GlaxoSmithKline y fue aprobado por primera vez para el tratamiento del cáncer de endometrio recurrente o avanzado con deficiencia de reparación de desajustes (dMMR) por la FDA en abril de 2021. [16] El 17 de agosto de 2021, la FDA otorgó la aprobación acelerada para el tratamiento de tumores sólidos recurrentes o avanzados con deficiencia de reparación de desajustes (dMMR). [17]

Retifanlimab (Zynyz) fue desarrollado por Incyte y recibió la primera aprobación acelerada de la FDA en marzo de 2023 para el tratamiento del carcinoma de células de Merkel (CCM).

Toripalimab (Loqtorzi) es un anticuerpo monoclonal IgG4 humanizado contra PD-1 aprobado en China en 2018 y en Estados Unidos en 2023. [18] [19] [20]

Experimental

Actualmente, se encuentran en desarrollo muchos inhibidores de PD-1: [7]

PD-L1

El atezolizumab (Tecentriq) es un anticuerpo IgG1 (inmunoglobulina 1) totalmente humanizado desarrollado por Roche Genentech . En 2016, la FDA aprobó el atezolizumab para el carcinoma urotelial y el cáncer de pulmón de células no pequeñas.

Avelumab (Bavencio) es un anticuerpo IgG1 totalmente humano desarrollado por Merck Serono y Pfizer . Avelumab está aprobado por la FDA para el tratamiento del carcinoma metastásico de células de Merkel . No pasó los ensayos clínicos de fase III para el cáncer gástrico. [33]

Durvalumab (Imfinzi) es un anticuerpo IgG1 totalmente humano desarrollado por AstraZeneca . Durvalumab está aprobado por la FDA para el tratamiento del carcinoma urotelial y el cáncer de pulmón de células no pequeñas irresecable después de la quimiorradiación. [34]

Experimental

Al menos dos inhibidores de PD-L1 están en la fase experimental de desarrollo.

Terapia combinada

Combinación con interferones tipo I

La terapia con bloqueo de PD-1 / PD-L1 no es eficaz para todos los pacientes, ya que algunos pueden presentar resistencia. Para superar la resistencia, ha surgido una estrategia que implica la combinación de inhibidores de PD-1/PD-L1 con interferones de tipo I. La combinación de inhibidores de PD-1/PD-L1 e interferones de tipo I ha demostrado ser prometedora en estudios preclínicos y clínicos (fases I y II). Esta terapia combinada conduce a una mayor infiltración y activación de células T dentro de los tumores, la generación de células T de memoria y una mejor supervivencia general tanto en modelos animales como en pacientes. Cabe destacar que este enfoque ha demostrado eficacia en pacientes con melanoma y carcinoma renal . [40]

Efectos adversos

Las inmunoterapias como grupo tienen efectos secundarios y toxicidades comunes a ellas. Algunos de estos incluyen neumonitis intersticial , [41] colitis , hepatitis, tiroiditis, reacciones cutáneas, niveles bajos de plaquetas y glóbulos blancos, inflamación del cerebro o la médula espinal, eventos adversos neuromusculares [42] incluyendo miositis , síndrome de Guillain-Barré , miastenia gravis ; miocarditis e insuficiencia cardíaca, insuficiencia suprarrenal aguda y nefritis . [7] Los cambios más comunes relacionados con los riñones son la nefritis intersticial aguda, seguida de las enfermedades glomerulares y luego el daño tubular. [43] El mecanismo detallado de estos efectos adversos no está completamente dilucidado; [44] sin embargo, son claramente diferentes de las enfermedades autoinmunes conocidas. [45] Las reacciones adversas inmunomediadas generalmente se atribuyen a una desregulación generalizada de las células T [46] o al desarrollo de autoanticuerpos, [47] aunque las respuestas de las células T de memoria contra infecciones virales ocultas también podrían desempeñar un papel en algunos pacientes con melanoma avanzado después del bloqueo combinado de PD-1/CTLA-4. [48]

En comparación con los agentes quimioterapéuticos estándar , los inhibidores de PD-1/PD-L1 tuvieron una menor incidencia de fatiga, neuropatía sensorial , diarrea, supresión de la médula ósea, pérdida de apetito, náuseas y estreñimiento. [8]

Véase también

Referencias

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