Durvalumab , [8] vendido bajo la marca Imfinzi , es una inmunoterapia aprobada por la FDA para el cáncer, desarrollada por Medimmune / AstraZeneca . [9] Es un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina humana G1 kappa (IgG1κ) que bloquea la interacción del ligando 1 de muerte celular programada ( PD-L1 ) con el PD-1 (CD279). [ cita médica requerida ]
Durvalumab es un fármaco inhibidor de puntos de control inmunitario . [10] Fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en mayo de 2017, [6] [9] [11] [12] y en la Unión Europea en septiembre de 2018. [7]
La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó durvalumab para ciertos tipos de cáncer de vejiga, pulmón y vías biliares: [6] [13] [14]
En junio de 2024, la FDA de EE. UU. aprobó durvalumab con carboplatino más paclitaxel , seguido de durvalumab como agente único, para adultos con cáncer de endometrio primario avanzado o recurrente con deficiencia en la reparación de desajustes. [15] [16]
En agosto de 2024, la FDA aprobó durvalumab con quimioterapia que contiene platino como tratamiento neoadyuvante, seguido de durvalumab como agente único como tratamiento adyuvante después de la cirugía para adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) resecable (tumores ≥ 4 cm y/o ganglios positivos) y sin mutaciones conocidas del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o reordenamientos de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK). [17] La eficacia se evaluó en AEGEAN (NCT03800134), un ensayo multicéntrico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 802 participantes con CPCNP escamoso o no escamoso no tratado previamente y resecable (estadio IIA para seleccionar estadio IIIB [AJCC, 8.ª edición]). [17] [18] Los participantes fueron asignados aleatoriamente (1:1) a recibir durvalumab o placebo, con quimioterapia basada en platino, cada 3 semanas durante hasta 4 ciclos (tratamiento neoadyuvante), seguido de durvalumab como agente único continuo o placebo, cada 4 semanas durante hasta 12 ciclos (tratamiento adyuvante). [17]
Un ensayo clínico de fase Ib de durvalumab y tremelimumab mostró cierta actividad en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) [20] Los datos de la fase I en la vejiga urotelial metastásica avanzada (estudio 1108) han llevado a la designación de terapia innovadora de la FDA . [10] [21] Los primeros resultados de un ensayo de fase I que combina durvalumab y gefitinib en participantes con cáncer de pulmón "mostraron ser prometedores". [22] Actualmente se está realizando un ensayo clínico de fase I que utiliza durvalumab con un agonista TLR 7/8 (MEDI 9197) para tumores sólidos. [23] Se está realizando un ensayo de fase 1b/2a que combina durvalumab con una vacuna de ADN del VPH (MEDI 0457) en participantes con cáncer de cabeza y cuello recurrente/metastásico asociado al VPH . [24]
En julio de 2017, AstraZeneca anunció que un ensayo de fase III de durvalumab con tremelimumab como tratamiento de primera línea del cáncer de pulmón de células no pequeñas no logró cumplir su objetivo principal de supervivencia libre de progresión. [25]
En noviembre de 2017, el ensayo clínico de fase III doble ciego PACIFIC de AstraZeneca demostró la eficacia de durvalumab en el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio III . [26] 709 participantes con CPCNP en estadio III que no presentaron progresión de la enfermedad después de dos o más ciclos de quimioterapia basada en platino fueron asignados aleatoriamente para recibir durvalumab o un placebo como terapia de consolidación para su cáncer de pulmón. Durvalumab aumentó la mediana de supervivencia libre de progresión de 5,6 meses (placebo) a 16,8 meses (durvalumab); la tasa de supervivencia libre de progresión a los 12 meses aumentó del 35,3 % (placebo) al 55,9 % (durvalumab), y la tasa de supervivencia libre de progresión a los 18 meses aumentó del 27,0 % (placebo) al 44,2 % (durvalumab). [10] El tiempo medio hasta la muerte o la aparición de metástasis a distancia también aumentó de 14,6 meses (placebo) a 23,2 meses (durvalumab). Los efectos secundarios extremos también aumentaron del 26,1 % de los participantes (placebo) al 29,9 % de los participantes (durvalumab). [27]
En marzo de 2021, el ensayo de fase III abierto, ciego para el patrocinador (AstraZeneca), aleatorizado y controlado en 209 centros de tratamiento del cáncer en 23 países de todo el mundo (CASPIAN) demostró la eficacia de durvalumab en combinación con quimioterapia basada en platino en el tratamiento del cáncer de pulmón de células pequeñas. [28]
Entre marzo de 2017 y mayo de 2018, se examinó a 972 participantes y se asignaron aleatoriamente 805 (268 a durvalumab más tremelimumab más platino-etopósido, 268 a durvalumab más platino-etopósido y 269 a platino-etopósido). Al 27 de enero de 2020, la mediana de seguimiento fue de 25,1 meses (RIC 22,3–27,9). Durvalumab más tremelimumab más platino-etopósido no se asoció con una mejora significativa en la supervivencia general frente a platino-etopósido (cociente de riesgos instantáneos [HR] 0,82 [IC del 95 % 0,68–1,00]; p = 0,045); La supervivencia global media fue de 10,4 meses (IC del 95 %: 9,6–12,0) frente a 10,5 meses (9,3–11,2). Durvalumab más platino-etopósido mostró una mejora sostenida de la supervivencia global frente a platino-etopósido (HR 0,75 [IC del 95 %: 0,62–0,91]; p nominal = 0,0032); la supervivencia global media fue de 12,9 meses (IC del 95 %: 11,3–14,7) frente a 10,5 meses (9,3–11,2). Los eventos adversos de grado 3 o peor por cualquier causa más frecuentes fueron neutropenia (85 [32%] de 266 participantes en el grupo de durvalumab más tremelimumab más platino-etopósido, 64 [24%] de 265 participantes en el grupo de durvalumab más platino-etopósido y 88 [33%] de 266 participantes en el grupo de platino-etopósido) y anemia (34 [13%], 24 [9%] y 48 [18%]). Se notificaron eventos adversos graves por cualquier causa en 121 (45%) participantes en el grupo de durvalumab más tremelimumab más platino-etopósido, 85 (32%) en el grupo de durvalumab más platino-etopósido y 97 (36%) en el grupo de platino-etopósido. Se produjeron muertes relacionadas con el tratamiento en 12 (5 %) participantes del grupo de durvalumab más tremelimumab más platino-etopósido (muerte, neutropenia febril y embolia pulmonar [n = 2 cada uno]; enterocolitis, deterioro general de la salud física y síndrome de disfunción orgánica múltiple, neumonía, neumonitis y hepatitis, insuficiencia respiratoria y muerte súbita [n = 1 cada uno]), seis (2 %) participantes del grupo de durvalumab más platino-etopósido (paro cardíaco, deshidratación, hepatotoxicidad, enfermedad pulmonar intersticial, pancitopenia y sepsis [n = 1 cada uno]) y dos (1 %) del grupo de platino-etopósido (pancitopenia y trombocitopenia [n = 1 cada uno]). [29]
La eficacia se evaluó en TOPAZ-1 (NCT03875235), un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multiregional que incluyó a 685 participantes con BTC localmente avanzado, irresecable o metastásico confirmado histológicamente que no habían recibido previamente terapia sistémica para enfermedad avanzada. [13]
Los datos demográficos del ensayo fueron los siguientes: 56 % asiáticos, 37 % blancos, 2 % negros y 4 % de otras razas; 7 % hispanos o latinos; 50 % hombres y 50 % mujeres; la edad media fue de 64 años (rango 20-85) y el 47 % tenía 65 años o más. [13] El cincuenta y seis por ciento tenía colangiocarcinoma intrahepático, el 25 % tenía cáncer de vesícula biliar y el 19 % tenía colangiocarcinoma extrahepático. [13]
La principal medida de resultado de eficacia fue la supervivencia global (SG). [13] Se realizaron evaluaciones tumorales cada 6 semanas durante las primeras 24 semanas, luego cada 8 semanas hasta que se confirmó la progresión objetiva de la enfermedad. [13] Se demostró una mejora estadísticamente significativa en la SG en los participantes aleatorizados para recibir durvalumab con gemcitabina y cisplatino en comparación con los aleatorizados para recibir placebo con gemcitabina y cisplatino. [13] La SG media fue de 12,8 meses (IC del 95 %: 11,1, 14) y 11,5 meses (IC del 95 %: 10,1, 12,5) en los brazos de durvalumab y placebo, respectivamente (cociente de riesgos 0,80; IC del 95 %: 0,66, 0,97, p = 0,021). [13] La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 7,2 meses (IC del 95 %: 6,7, 7,4) y 5,7 meses (IC del 95 %: 5,6, 6,7) en los grupos de durvalumab y placebo, respectivamente. La tasa de respuesta general evaluada por el investigador fue del 27 % (IC del 95 %: 22 % - 32 %) y del 19 % (IC del 95 %: 15 % - 23 %) en los grupos de durvalumab y placebo, respectivamente. [13]
La eficacia se evaluó en DUO-E (NCT04269200), un ensayo aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo en participantes con cáncer de endometrio primario avanzado o recurrente . [15] Los participantes fueron asignados aleatoriamente (1:1:1) a uno de los siguientes grupos de tratamiento: durvalumab 1120 mg con carboplatino más paclitaxel cada tres semanas durante un máximo de seis ciclos. [15] Después de completar la quimioterapia, los participantes recibieron durvalumab 1500 mg cada cuatro semanas como mantenimiento hasta la progresión de la enfermedad; [15] placebo con carboplatino y paclitaxel cada tres semanas durante un máximo de seis ciclos . [15] Después de completar la quimioterapia, los participantes recibieron placebo cada cuatro semanas hasta la progresión de la enfermedad; [15] un régimen de combinación en investigación adicional. [15] [30] [31]
Las reacciones adversas más comunes (>25%) con durvalumab, en combinación con carboplatino y paclitaxel, fueron neuropatía periférica, dolor musculoesquelético, náuseas, alopecia, fatiga, dolor abdominal, estreñimiento, erupción cutánea, diarrea, vómitos y tos. [15]
La eficacia se evaluó en AEGEAN (NCT03800134), un ensayo multicéntrico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 802 pacientes con CPNM escamoso o no escamoso resecable y no tratado previamente (estadio IIA a estadio IIIB seleccionado [AJCC, 8.ª edición]). Los pacientes fueron asignados aleatoriamente (1:1) a recibir durvalumab o placebo, con quimioterapia basada en platino, cada 3 semanas durante hasta 4 ciclos (tratamiento neoadyuvante) seguido de durvalumab como agente único continuo o placebo, cada 4 semanas durante hasta 12 ciclos (tratamiento adyuvante). [17] [18]
Las principales medidas de resultados de eficacia fueron la supervivencia libre de eventos (SSE) mediante una evaluación de revisión central independiente ciega y la respuesta patológica completa (RCP) mediante una revisión patológica central ciega. La SSE mediana no se alcanzó (IC del 95 %: 31,9, no estimable [NE]) en el grupo de durvalumab y 25,9 meses (IC del 95 %: 18,9, NE) en el grupo de placebo (cociente de riesgos 0,68 [IC del 95 %: 0,53, 0,88]; valor p = 0,0039). La tasa de RCP fue del 17 % (IC del 95 %: 13, 21) y del 4,3 % (IC del 95 %: 2,5, 7) en los grupos de durvalumab y placebo, respectivamente. En el momento de los análisis provisionales preespecificados, la supervivencia general (SG) no se había probado formalmente para determinar la significación estadística; sin embargo, un análisis descriptivo no reveló ningún detrimento claro. [17]
Las reacciones adversas más frecuentes (≥20%) fueron anemia, náuseas, estreñimiento, fatiga, dolor musculoesquelético y erupción cutánea. De los pacientes que recibieron durvalumab neoadyuvante, el 1,7% no pudo recibir cirugía debido a reacciones adversas en comparación con el 1% en el grupo placebo. [17]
Para pacientes con un peso corporal ≥ 30 kg, la dosis recomendada de durvalumab es de 1.500 mg cada 3 semanas (tratamiento neoadyuvante) y cada 4 semanas (tratamiento adyuvante). Para pacientes con un peso corporal < 30 kg, la dosis recomendada de durvalumab es de 20 mg/kg. Durvalumab debe administrarse antes de la quimioterapia cuando se administra el mismo día. [17]
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