stringtranslate.com

Inhibidor de puntos de control

La terapia con inhibidores de puntos de control es una forma de inmunoterapia contra el cáncer . La terapia se dirige a los puntos de control inmunitarios , reguladores clave del sistema inmunitario que, cuando se estimulan, pueden amortiguar la respuesta inmunitaria a un estímulo inmunológico. Algunos cánceres pueden protegerse del ataque estimulando puntos de control inmunológico. La terapia de puntos de control puede bloquear los puntos de control inhibidores y restaurar la función del sistema inmunológico. [1] El primer medicamento contra el cáncer dirigido a un punto de control inmunológico fue ipilimumab , un bloqueador de CTLA4 aprobado en los Estados Unidos en 2011. [2]

Los inhibidores de puntos de control actualmente aprobados se dirigen a las moléculas CTLA4 , PD-1 y PD-L1 . PD-1 es la proteína transmembrana de muerte celular programada 1 (también llamada PDCD1 y CD279), que interactúa con PD-L1 ( ligando 1 de PD-1 o CD274). PD-L1 en la superficie celular se une a PD-1 en la superficie de una célula inmune, lo que inhibe la actividad de las células inmunes. Entre las funciones de PD-L1 se encuentra una función reguladora clave de las actividades de las células T. [3] [4] Parece que la regulación positiva (mediada por el cáncer) de PD-L1 en la superficie celular puede inhibir las células T que de otro modo podrían atacar. Los anticuerpos que se unen a PD-1 o PD-L1 y, por lo tanto, bloquean la interacción, pueden permitir que las células T ataquen el tumor. [5]

Los descubrimientos en ciencia básica que permiten terapias con inhibidores de puntos de control llevaron a James P. Allison y Tasuku Honjo a ganar el Premio Tang en Ciencias Biofarmacéuticas y el Premio Nobel en Fisiología o Medicina en 2018. [6] [7]

Tipos

Inhibidores de puntos de control de la superficie celular

Inhibidores de CTLA-4

El primer anticuerpo de control aprobado por la FDA fue el ipilimumab, aprobado en 2011 para el tratamiento del melanoma . [2] Bloquea la molécula del punto de control inmunológico CTLA-4 . Los ensayos clínicos también han demostrado algunos beneficios de la terapia anti-CTLA-4 en el cáncer de pulmón o de páncreas, específicamente en combinación con otros medicamentos. [12] [13]

Sin embargo, los pacientes tratados con bloqueo de puntos de control (específicamente anticuerpos bloqueantes CTLA-4), o una combinación de anticuerpos bloqueadores de puntos de control, tienen un alto riesgo de sufrir eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico, como enfermedades dermatológicas, gastrointestinales, endocrinas o hepáticas. reacciones autoinmunes . [14] Lo más probable es que esto se deba a la amplitud de la activación de las células T inducida cuando los anticuerpos anti-CTLA-4 se administran mediante inyección en el torrente sanguíneo.

Utilizando un modelo de ratón de cáncer de vejiga, los investigadores han descubierto que una inyección local de una dosis baja de anti-CTLA-4 en el área del tumor tenía la misma capacidad inhibidora del tumor que cuando el anticuerpo se administraba en la sangre. [15] Al mismo tiempo, los niveles de anticuerpos circulantes eran más bajos, lo que sugiere que la administración local de la terapia anti-CTLA-4 podría provocar menos eventos adversos. [15]

Inhibidores de PD-1

Los resultados del ensayo clínico inicial con el anticuerpo IgG4 PD-1 nivolumab (bajo la marca Opdivo y desarrollado por Bristol-Myers Squibb ) se publicaron en 2010. [1] Fue aprobado en 2014. Nivolumab está aprobado para tratar el melanoma, el cáncer de pulmón y el cáncer de riñón. cáncer, cáncer de vejiga, cáncer de cabeza y cuello y linfoma de Hodgkin . [dieciséis]

Inhibidores de PD-L1

En mayo de 2016, se aprobó el inhibidor de PD-L1 atezolizumab para el tratamiento del cáncer de vejiga. [21]

Inhibidores de puntos de control intracelulares

Otros modos de mejorar la inmunoterapia [adoptiva] incluyen atacar los llamados bloqueos de puntos de control intrínsecos . Muchos de estos reguladores intrínsecos incluyen moléculas con actividad ubiquitina ligasa, incluidas CBLB y CISH .

CISH

Más recientemente, se descubrió que CISH (proteína que contiene SH2 inducible por citocinas), otra molécula con actividad ubiquitina ligasa, es inducida por la ligadura del receptor de células T (TCR) y la regula negativamente al dirigirse al intermediario de señalización crítico PLC-gamma-1 para degradación. [22] Se ha demostrado que la eliminación de CISH en las células T efectoras aumenta drásticamente la señalización de TCR y la posterior liberación, proliferación y supervivencia de citocinas efectoras. La transferencia adoptiva de células T efectoras específicas de tumores inactivadas o inactivadas por CISH resultó en un aumento significativo de la avidez funcional y la inmunidad tumoral a largo plazo. Sorprendentemente no hubo cambios en la actividad del supuesto objetivo de Cish, STAT5. La eliminación de CISH en células T aumentó la expresión de PD-1 y la transferencia adoptiva de células T desactivadas por CISH se combinó sinérgicamente con el bloqueo del anticuerpo PD-1, lo que dio como resultado una regresión tumoral duradera y supervivencia en un modelo animal preclínico. Por lo tanto, Cish representa una nueva clase de puntos de control inmunológicos intrínsecos de células T con el potencial de mejorar radicalmente las inmunoterapias adoptivas para el cáncer. [23] [22] [24]

Efectos adversos

Los inhibidores de puntos de control pueden causar eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico. La alteración de la inhibición de los puntos de control puede tener diversos efectos en la mayoría de los sistemas de órganos del cuerpo. La colitis (inflamación del colon) ocurre con frecuencia. Se desconoce el mecanismo preciso, pero difiere en algunos aspectos según la molécula a la que se dirige. [25] La tiroiditis con hipotiroidismo resultante es un evento adverso común relacionado con el sistema inmunológico, especialmente con el uso de combinaciones de diferentes ICI. [26] El mecanismo subyacente de la tiroiditis inducida por ICI puede diferir de otras formas de tiroiditis. [27] La ​​hipofisitis parece ser más específica de los inhibidores de CTLA-4. [26] La infusión de inhibidores de puntos de control también se ha asociado con miastenia gravis seronegativa aguda . [28] Se observó una menor incidencia de hipotiroidismo en un ensayo de tratamiento combinado de depleción de células B y inhibidores de puntos de control inmunitarios en comparación con estudios de monoterapia con inhibidores de puntos de control inmunitarios. [29] Esto es prometedor para combinar la terapia con inhibidores de puntos de control con medicamentos inmunosupresores para lograr efectos anticancerígenos con menos toxicidad.

Los estudios están comenzando a demostrar que los factores intrínsecos, como las especies del género Bacteroides que habitan en el microbioma intestinal [30], modifican prospectivamente el riesgo de desarrollar eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico. Se pueden encontrar más pruebas de esto en pacientes que vieron una reversión de la toxicidad inmune después del trasplante de microbioma fecal de donantes sanos. [31]

Ver también

Referencias

  1. ^ ab Pardoll DM (marzo de 2012). "El bloqueo de los puntos de control inmunológico en la inmunoterapia del cáncer". Reseñas de la naturaleza. Cáncer . 12 (4): 252–64. doi :10.1038/nrc3239. PMC  4856023 . PMID  22437870.
  2. ^ ab Cameron F, Whiteside G, Perry C (mayo de 2011). "Ipilimumab: primera aprobación mundial". Drogas . 71 (8): 1093–104. doi :10.2165/11594010-000000000-00000. PMID  21668044.
  3. ^ Butte MJ, Keir ME, Phamduy TB, Sharpe AH, Freeman GJ (julio de 2007). "El ligando 1 de muerte programada 1 interactúa específicamente con la molécula coestimuladora B7-1 para inhibir las respuestas de las células T". Inmunidad . 27 (1): 111–22. doi :10.1016/j.immuni.2007.05.016. PMC 2707944 . PMID  17629517. 
  4. ^ Karwacz K, Bricogne C, MacDonald D, Arce F, Bennett CL, Collins M, Escors D (octubre de 2011). "La coestimulación de PD-L1 contribuye a la modulación descendente del receptor de células T inducida por ligando en las células T CD8 +". EMBO Medicina Molecular . 3 (10): 581–92. doi :10.1002/emmm.201100165. PMC 3191120 . PMID  21739608. 
  5. ^ Syn NL, Teng MW, Mok TS, Soo RA (diciembre de 2017). "Resistencia de novo y adquirida a la focalización en puntos de control inmunológico". La lanceta. Oncología . 18 (12): e731–e741. doi :10.1016/s1470-2045(17)30607-1. PMID  29208439.
  6. ^ "Premio Tang 2014 en Ciencias Biofarmacéuticas". Archivado desde el original el 20 de octubre de 2017 . Consultado el 18 de junio de 2016 .
  7. ^ Devlin H (1 de octubre de 2018). "James P Allison y Tasuku Honjo ganan el premio Nobel de medicina". El guardián . Consultado el 1 de octubre de 2018 .
  8. ^ "Historial de aprobaciones de la FDA". Drogas.com . Consultado el 26 de abril de 2021 .
  9. ^ "La FDA aprueba nivolumab en combinación con quimioterapia y nivolumab en combinación con Yervoy para indicaciones de carcinoma de células escamosas de esófago de primera línea". Administración de Alimentos y Medicamentos . Consultado el 22 de mayo de 2023 .FDA: Medicamentos (31 de mayo de 2022)
  10. ^ "La FDA aprueba tremelimumab en combinación con durvalumab para el carcinoma hepatocelular irresecable". Administración de Alimentos y Medicamentos . Consultado el 22 de mayo de 2023 .FDA: Medicamentos (24 de octubre de 2022)
  11. ^ "Aprobación por la FDA de tremelimumab en combinación con durvalumab y quimioterapia basada en platino para el cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico". Administración de Alimentos y Medicamentos . Consultado el 22 de mayo de 2023 .FDA: Medicamentos (18 de noviembre de 2022)
  12. ^ Lynch TJ, Bondarenko I, Luft A, Serwatowski P, Barlesi F, Chacko R, et al. (Junio ​​2012). "Ipilimumab en combinación con paclitaxel y carboplatino como tratamiento de primera línea en el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIB/IV: resultados de un estudio de fase II multicéntrico, aleatorizado y doble ciego". Revista de Oncología Clínica . 30 (17): 2046–54. doi : 10.1200/JCO.2011.38.4032 . PMID  22547592.
  13. ^ Le DT, Lutz E, Uram JN, Sugar EA, Onners B, Solt S, et al. (Septiembre 2013). "Evaluación de ipilimumab en combinación con células tumorales de páncreas alogénicas transfectadas con un gen GM-CSF en cáncer de páncreas previamente tratado". Revista de inmunoterapia . 36 (7): 382–9. doi :10.1097/CJI.0b013e31829fb7a2. PMC 3779664 . PMID  23924790. 
  14. ^ Postow MA, Callahan MK, Wolchok JD (junio de 2015). "Bloqueo de puntos de control inmunológico en la terapia del cáncer". Revista de Oncología Clínica . 33 (17): 1974–82. doi :10.1200/JCO.2014.59.4358. PMC 4980573 . PMID  25605845. 
  15. ^ ab van Hooren L, Sandin LC, Moskalev I, Ellmark P, Dimberg A, Black P, et al. (febrero de 2017). "La inhibición del punto de control local de CTLA-4 como monoterapia o en combinación con anti-PD1 previene el crecimiento del cáncer de vejiga murino". Revista europea de inmunología . 47 (2): 385–393. doi : 10.1002/eji.201646583 . PMID  27873300. S2CID  2463514.
  16. ^ ab Abadejo A (18 de mayo de 2016). "La FDA aprueba un fármaco de inmunoterapia para el cáncer de vejiga". Los New York Times . ISSN  0362-4331 . Consultado el 21 de mayo de 2016 .
  17. ^ "Involucrar al sistema inmunológico en la lucha contra el cáncer". El economista . Consultado el 1 de octubre de 2017 .
  18. ^ Organización Mundial de la Salud (2017). "Denominaciones comunes internacionales de sustancias farmacéuticas (DCI)" (PDF) . Información sobre medicamentos de la OMS . 31 (2).
  19. ^ "PDR001". Noticias de inmunooncología.
  20. ^ "Espartalizumab". Diccionario de medicamentos del NCI, Instituto Nacional del Cáncer .
  21. ^ Heimes AS, Schmidt M (enero de 2019). "Atezolizumab para el tratamiento del cáncer de mama triple negativo". Opinión de expertos sobre medicamentos en investigación . 28 (1): 1–5. doi :10.1080/13543784.2019.1552255. PMID  30474425. S2CID  53788304.
  22. ^ ab Palmer, Douglas C.; Guittard, Geoffrey C.; Franco, Zulmarie; Crompton, José G.; Eil, Robert L.; Patel, Shashank J.; Ji, Yun; Van Panhuys, Nicolás; Klebanoff, Christopher A.; Sukumar, Madhusudhanan; Inteligente, David (16 de noviembre de 2015). "Cish silencia activamente la señalización de TCR en las células T CD8 + para mantener la tolerancia tumoral". Revista de Medicina Experimental . 212 (12): 2095–2113. doi :10.1084/jem.20150304. ISSN  0022-1007. PMC 4647263 . PMID  26527801. 
  23. ^ Guittard, Geoffrey; Dios-Esponera, Ana; Palmer, Douglas C.; Akpan, Itoro; Barr, Valarie A.; Maná, Asit; Restifo, Nicolás P.; Samelson, Lawrence E. (diciembre de 2018). "El dominio Cish SH2 es esencial para la regulación de PLC-γ1 en células T CD8 + estimuladas por TCR". Informes científicos . 8 (1): 5336. Código bibliográfico : 2018NatSR...8.5336G. doi :10.1038/s41598-018-23549-2. ISSN  2045-2322. PMC 5871872 . PMID  29593227. 
  24. ^ Palmer, Douglas C.; Webber, Beau R.; Patel, yogui; Johnson, Mateo J.; Kariya, Christine M.; Lahr, Walker S.; Parkhurst, María R.; Gartner, Jared J.; Prickett, Todd D.; Lowery, Frank J.; Kishton, Rigel J. (25 de septiembre de 2020). "El punto de control interno regula la reactividad del neoantígeno de las células T y la susceptibilidad al bloqueo de PD1". bioRxiv : 2020.09.24.306571. doi : 10.1101/2020.09.24.306571 . S2CID  222069725.
  25. ^ Postow MA, Sidlow R, Hellmann MD (enero de 2018). "Eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico asociados con el bloqueo de puntos de control inmunológico". El diario Nueva Inglaterra de medicina . 378 (2): 158–168. doi :10.1056/nejmra1703481. PMID  29320654. S2CID  5211582.
  26. ^ ab Barroso-Sousa, Romualdo; Barry, William T.; Garrido-Castro, Ana C.; Hodi, F. Stephen; Min, Le; Krop, Ian E.; Tolaney, Sara M. (2018). "Incidencia de disfunción endocrina tras el uso de diferentes regímenes de inhibidores de puntos de control inmunológico". Oncología JAMA . 4 (2): 173–182. doi :10.1001/jamaoncol.2017.3064. PMC 5838579 . PMID  28973656 . Consultado el 25 de junio de 2023 . 
  27. ^ Abadejo, Rena; Stokar, Josué; Lishinsky, Natan; Gurt, Irina; Kaisar-Iluz, Noemí; Shaul, Merav E.; Fridlender, Zvi G.; Dresner-Pollak, Rivka (enero de 2023). "La secuenciación de ARN revela firmas transcriptómicas únicas de la tiroides en un modelo de cáncer de pulmón murino tratado con anticuerpos PD-1 y PD-L1". Revista Internacional de Ciencias Moleculares . 24 (13): 10526. doi : 10.3390/ijms241310526 . ISSN  1422-0067. PMC 10341615 . PMID  37445704. 
  28. ^ Butterworth JF (2018). Anestesiología clínica de Morgan y Mikhail, sexta edición . Estados Unidos: Educación McGraw-Hill. pag. 638.ISBN​ 978-1-260-28843-8.
  29. ^ Risbjerg RS, Hansen MV, Sørensen AS, Kragstrup TW (25 de mayo de 2020). "Los efectos del agotamiento de las células B sobre los eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico asociados con la inhibición de los puntos de control inmunológico". Hematología y Oncología Experimentales . 9 (1): 9. doi : 10.1186/s40164-020-00167-1 . PMC 7249386 . PMID  32509417. 
  30. ^ Usyk, Mykhaylo; Pandey, Abhishek; Hayes, Richard B.; Morán, Una; Pavlick, Anna; Osmán, Imán; Weber, Jeffrey S.; Ahn, Jiyoung (13 de octubre de 2021). "Bacteroides vulgatus y Bacteroides dorei predicen eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico en el tratamiento con bloqueo de puntos de control inmunológico del melanoma metastásico". Medicina del genoma . 13 (1): 160. doi : 10.1186/s13073-021-00974-z . ISSN  1756-994X. PMC 8513370 . PMID  34641962. 
  31. ^ Baruch, Erez N.; Joven, Ilán; Ben-Betzalel, Guy; Ortenberg, Rona; Lahat, Adi; Katz, Lior; Adler, Katerina; Dick-Necula, Daniela; Raskin, Stephen; Bloch, Naamah; Rotin, Daniil (5 de febrero de 2021). "El trasplante de microbiota fecal promueve la respuesta en pacientes con melanoma refractario a la inmunoterapia". Ciencia . 371 (6529): 602–609. Código Bib : 2021 Ciencia... 371..602B. doi : 10.1126/ciencia.abb5920 . ISSN  0036-8075. PMID  33303685. S2CID  228101416.