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PD-L1

El ligando de muerte programada 1 (PD-L1), también conocido como grupo de diferenciación 274 (CD274) u homólogo B7 1 (B7-H1), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen CD274 . [5]

El ligando de muerte programada 1 (PD-L1) es una proteína transmembrana tipo 1 de 40 kDa que se ha especulado que desempeña un papel importante en la supresión del brazo adaptativo de los sistemas inmunes durante eventos particulares como el embarazo , aloinjertos de tejido , enfermedad autoinmune y otros estados patológicos como la hepatitis . Normalmente, el sistema inmune adaptativo reacciona a los antígenos que están asociados con la activación del sistema inmune por señales de peligro exógenas o endógenas . A su vez, se propaga la expansión clonal de células T CD8+ específicas de antígeno y/o células auxiliares CD4+ . La unión de PD-L1 a la molécula de punto de control inhibidor PD-1 transmite una señal inhibidora basada en la interacción con fosfatasas ( SHP-1 o SHP-2 ) a través del motivo de cambio basado en tirosina del inmunorreceptor (ITSM). [6] Esto reduce la proliferación de células T específicas de antígeno en los ganglios linfáticos, mientras que simultáneamente reduce la apoptosis en las células T reguladoras (células T antiinflamatorias, supresoras), mediada además por una menor regulación del gen Bcl-2 . [ cita requerida ] . PD-L1 se expresa tanto en células hematopoyéticas como no hematopoyéticas en los tejidos. Sin embargo, no están claras las funciones exactas de PD-L1 en las células hematopoyéticas frente a las no hematopoyéticas en la modulación de las respuestas inmunitarias. [7]

Historia

La PD-L1, también conocida como B7-H1, fue caracterizada en la Clínica Mayo en 1999 como una molécula reguladora del sistema inmunitario. [8] En ese momento, se concluyó que la B7-H1 ayuda a las células tumorales a evadir la inmunidad antitumoral. [9] En 2003, se demostró que la B7-H1 se expresaba en las células mieloides como proteína de punto de control y se propuso como un objetivo potencial en la inmunoterapia contra el cáncer en la clínica humana. [10]

Vinculante

Interacciones vinculantes

PD-L1 se une a su receptor, PD-1 , que se encuentra en las células T activadas, las células B y las células mieloides, para modular la activación o inhibición. La afinidad entre PD-L1 y PD-1, definida por la constante de disociación K d , es de 770  nM . PD-L1 también tiene una afinidad apreciable por la molécula coestimuladora CD80 (B7-1), pero no por CD86 (B7-2). [11] La afinidad de CD80 por PD-L1, 1,4 μM, es intermedia entre su afinidad por CD28 y CTLA-4 (4,0 μM y 400 nM, respectivamente). La molécula relacionada PD-L2 no tiene tal afinidad por CD80 o CD86, pero comparte PD-1 como receptor (con una K d más fuerte de 140 nM). Said et al. demostró que el PD-1, regulado positivamente en las células T CD4 activadas, puede unirse al PD-L1 expresado en los monocitos e induce la producción de IL-10 por estos últimos. [12]

Señalización

La interacción de PD-L1 con su receptor PD-1 en las células T genera una señal que inhibe la activación mediada por TCR de la producción de IL-2 y la proliferación de células T. El mecanismo implica la inhibición de la fosforilación de ZAP70 y su asociación con CD3ζ . [13] La señalización de PD-1 atenúa la fosforilación del bucle de activación de PKC-θ (resultante de la señalización de TCR), necesaria para la activación de los factores de transcripción NF-κB y AP-1 , y para la producción de IL-2. La unión de PD-L1 a PD-1 también contribuye a la modulación negativa de TCR inducida por ligando durante la presentación de antígenos a células T vírgenes , al inducir la regulación positiva de la ligasa de ubiquitina E3 CBL-b . [14]

Regulación

Por interferones

Tras la estimulación con IFN-γ , PD-L1 se expresa en células T, células NK, macrófagos, células dendríticas mieloides , células B, células epiteliales y células endoteliales vasculares . [15] La región promotora del gen PD-L1 tiene un elemento de respuesta a IRF-1 , el factor regulador del interferón . [16] Los interferones de tipo I también pueden regular positivamente PD-L1 en hepatocitos murinos, monocitos, células dendríticas y células tumorales. [17]

Sobre macrófagos y monocitos

PD-L1 se expresa notablemente en macrófagos . En el ratón, se ha demostrado que los macrófagos activados clásicamente (inducidos por células T auxiliares tipo I o una combinación de LPS e interferón-gamma ) regulan positivamente en gran medida PD-L1. [18] Alternativamente, los macrófagos activados por IL-4 (macrófagos alternativos), regulan positivamente ligeramente PD-L1, mientras que regulan positivamente en gran medida PD-L2. Se ha demostrado mediante ratones knock-out deficientes en STAT1 que STAT1 es principalmente responsable de la regulación positiva de PD-L1 en macrófagos por LPS o interferón-gamma, pero no es en absoluto responsable de su expresión constitutiva antes de la activación en estos ratones. También se demostró que PD-L1 se expresa constitutivamente en monocitos no clásicos Ly6C lo de ratón en estado estacionario. [19]

Papel de los microARN

Los colangiocitos humanos en reposo expresan el ARNm de PD-L1 , pero no la proteína, debido a la supresión de la traducción por el microARN miR-513. [20] Tras el tratamiento con interferón-gamma, el miR-513 se reguló a la baja, lo que eliminó la supresión de la proteína PD-L1. De esta manera, el interferón-gamma puede inducir la expresión de la proteína PD-L1 al inhibir la supresión mediada por genes de la traducción del ARNm. Mientras que la proteína de membrana latente 1 (LMP1) del virus de Epstein-Barr (VEB) es un potente inductor conocido de PD-L1, se ha demostrado que el fragmento H del miARN miR-BamH1 del VEB con marco de lectura abierto hacia la derecha 1 (BHRF1) 2-5p regula la expresión de PD-L1 inducida por LMP1. [21]

Regulación epigenética

La metilación del ADN del promotor PD-L1 puede predecir la supervivencia en algunos tipos de cáncer después de la cirugía. [22]

Importancia clínica

Cáncer

Micrografía que muestra un adenocarcinoma de pulmón positivo para PD-L1 . Inmunotinción PD-L1 .

Se ha demostrado que la PD-L1 se expresa en gran medida en una variedad de neoplasias malignas, en particular el cáncer de pulmón. Para anticipar la eficacia de la terapia génica o la inmunoterapia sistémica en el bloqueo de los puntos de control PD-1 y PD-L1, la PD-L1 podría emplearse como un marcador pronóstico y un objetivo para la inmunidad contra el cáncer. [23] es decir, la regulación positiva de PD-L1 puede permitir que los cánceres evadan el sistema inmunológico del huésped. Por ejemplo, un análisis de 196 muestras de tumores de pacientes con carcinoma de células renales encontró que la alta expresión tumoral de PD-L1 se asoció con una mayor agresividad tumoral y un riesgo 4,5 veces mayor de muerte. [24] En un modelo de células de leucemia A20 inyectadas en ratones F1, las células NK mataron las células tumorales objetivo con una eficiencia similar independientemente de la expresión de PD-L1, mientras que la expresión de PD-L1 en células tumorales A20 confirió una protección tumoral significativa contra el rechazo por parte de las células T CD8, lo que confirma el papel del receptor coinhibidor PD-1 en la modulación de su actividad citotóxica. [25]

Muchos inhibidores de PD-L1 están en desarrollo como terapias inmuno-oncológicas y están mostrando buenos resultados en ensayos clínicos. [26] Los ejemplos clínicamente disponibles incluyen durvalumab , atezolizumab y avelumab . [27] En el tejido normal, la retroalimentación entre factores de transcripción como STAT3 y NF-κB restringe la respuesta inmune para proteger el tejido del huésped y limitar la inflamación. En el cáncer, la pérdida de la restricción de retroalimentación entre los factores de transcripción puede conducir a un aumento de la expresión local de PD-L1, lo que podría limitar la eficacia del tratamiento sistémico con agentes dirigidos a PD-L1. [28] Se están evaluando CAR-T [29] y células NK [30] dirigidas a PD-L1 para tratar el cáncer. Las expresiones de pSTAT-1 y PDL-1 también se correlacionan fuertemente en el cáncer de próstata. [31]

La regulación positiva de PD-L1 en las células inmunes (especialmente las células mieloides ) también puede conducir a la formación de un entorno inmunosupresor de manera altamente localizada que también permite que las células cancerosas proliferen. [32]

El análisis de PD-L1 en el cáncer de mama triple negativo es esencial para seleccionar a los pacientes aptos para la inmunoterapia. Se encontró que la concordancia interobservador e intraobservador entre los patólogos era sustancial. Los casos que se encuentran cerca del valor de corte del 1 % son particularmente desafiantes. [33]

Listeria monocytogenes

En un modelo murino de infección intracelular, L. monocytogenes indujo la expresión de la proteína PD-L1 en células T, células NK y macrófagos. El bloqueo de PD-L1 (mediante anticuerpos bloqueadores) resultó en un aumento de la mortalidad en los ratones infectados. El bloqueo redujo la producción de TNFα y óxido nítrico por parte de los macrófagos, redujo la producción de granzima B por parte de las células NK y disminuyó la proliferación de células T CD8 específicas del antígeno de L. monocytogenes (pero no de células T CD4). [34] Esta evidencia sugiere que PD-L1 actúa como una molécula coestimulante positiva en la infección intracelular.

Autoinmunidad

Se cree que la interacción PD-1/PD-L1 desempeña un papel en la prevención de la autoinmunidad destructiva, especialmente durante las condiciones inflamatorias. El mejor ejemplo es en el estómago, donde la expresión de PD-1 protege a las células G que expresan gastrina del sistema inmunológico durante la inflamación provocada por Helicobacter pylori . [35] Pero también una variedad de estudios preclínicos respaldan la noción de que la interacción PD-1/PD-L1 está implicada en la autoinmunidad. Se ha demostrado que los ratones NOD , un modelo animal para la autoinmunidad que exhibe una susceptibilidad al desarrollo espontáneo de diabetes tipo I y otras enfermedades autoinmunes, desarrollan un inicio precipitado de diabetes a partir del bloqueo de PD-1 o PD-L1 (pero no de PD-L2). [36]

En humanos, se encontró que la expresión de PD-L1 se alteró en pacientes pediátricos con lupus eritematoso sistémico (LES). Al estudiar PBMC aislados de niños sanos, las células dendríticas mieloides inmaduras y los monocitos expresaron poco PD-L1 en el aislamiento inicial, pero aumentaron espontáneamente la expresión de PD-L1 a las 24 horas. Por el contrario, tanto las células dendríticas mieloides como los monocitos de pacientes con LES activo no lograron aumentar la expresión de PD-L1 durante un período de 5 días, y expresaron esta proteína solo durante las remisiones de la enfermedad. [37] Este puede ser un mecanismo por el cual se pierde la tolerancia periférica en el LES.

Véase también

Referencias

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