Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens
La proteína quinasa C theta ( PKC-θ ) es una enzima que en humanos está codificada por el gen PRKCQ . [5] La PKC-θ, un miembro de las serina/treonina quinasas, se expresa principalmente en células hematopoyéticas [5] con altos niveles en plaquetas y linfocitos T , donde desempeña un papel en la transducción de señales. Diferentes subpoblaciones de células T varían en sus requerimientos de PKC-θ, por lo tanto, la PKC-θ se considera como un objetivo potencial para inhibidores en el contexto de la inmunoterapia. [6]
Función
La proteína quinasa C (PKC) es una familia de proteínas quinasas específicas de serina y treonina que pueden ser activadas por el segundo mensajero diacilglicerol . Los miembros de la familia PKC fosforilan una amplia variedad de objetivos proteicos y se sabe que están involucrados en diversas vías de señalización celular. Los miembros de la familia PKC también sirven como receptores principales para ésteres de forbol , una clase de promotores tumorales. Cada miembro de la familia PKC tiene un perfil de expresión específico y se cree que desempeña un papel distinto. La proteína codificada por este gen es uno de los miembros de la familia PKC. Es una proteína quinasa independiente del calcio y dependiente de fosfolípidos . Esta quinasa es importante para la activación de las células T. Es necesaria para la activación de los factores de transcripción NF-kappaB y AP-1 , y puede vincular el complejo de señalización del receptor de células T (TCR) a la activación de los factores de transcripción . [7] La PKC-θ también juega un papel en la apoptosis de las células linfoides donde influye negativamente y retrasa la agregación de espectrina en una fase temprana de la apoptosis . [8]
El papel de la PKC-θ en las células T
La PKC-θ tiene un papel en la transducción de señales en las células T ; la quinasa influye en su activación, supervivencia y crecimiento. La PKC-θ es importante en la vía de señalización que integra señales de los receptores TCR y CD28 . Una unión entre una APC (una célula presentadora de antígeno ) y una célula T a través de sus receptores TCR y MHC forma una sinapsis inmunológica. La PKC-θ activa se localiza en la sinapsis inmunológica de las células T entre el cSMAC (grupo de activación supramolecular central que contiene TCR) y el pSMAC (grupo de activación supramolecular periférico que contiene LFA-1 e ICAM-1 ). En las células T reguladoras, la PKC-θ se agota de la región de la sinapsis inmunológica, mientras que en las células T efectoras, la PKC-θ está presente. [6] Como resultado de la coestimulación por CD28 y TCR, PKC-θ es sumoilada por SUMO1 predominantemente en los sitios Lys325 y Lys506. La sumoilación es importante debido a la formación de la sinapsis inmunológica. [9] Posteriormente, PKC-θ fosforila SPAK (quinasa rica en prolina alanina relacionada con STE20/SPS1) que activa el factor de transcripción AP-1 (proteína activadora-1). PKC-θ también inicia el ensamblaje de las proteínas Carma-1 , Bcl-10 y Malt-1 por fosforilación de Carma-1 . Este complejo de tres proteínas activa el factor de transcripción NF-κB (factor nuclear-κB). Además, PKC-θ desempeña un papel en la activación del factor de transcripción NF-AT (factor nuclear de células T activadas). [10] Por lo tanto, PKC-θ promueve la inflamación en las células T efectoras. [6] La PKC-θ desempeña un papel en la activación de ILC2 y contribuye a la proliferación de células Th2. [11] La quinasa PKC-θ es crucial para la función de Th2 y Th17 . [6] Además, la PKC-θ puede translocarse al núcleo y, mediante la fosforilación de histonas, aumenta la accesibilidad de los genes sensibles a la memoria transcripcional en las células T de memoria. [12] La PKC-θ desempeña un papel en la actividad antitumoral de las células NK . Se observó que en ratones sin PKC-θ, los tumores deficientes en MHCI son más frecuentes. [13]
La posible aplicación de sus inhibidores
Las propiedades de PKC-θ hacen de PKC-θ un buen objetivo para la terapia con el fin de reducir la inflamación dañina mediada por Th17 (mediando enfermedades autoinmunes) o por Th2 (causando alergias) [11] sin disminuir la capacidad de las células T para deshacerse de las células infectadas por virus. Los inhibidores podrían usarse en respuestas inmunes adaptativas mediadas por células T. La inhibición de PKC-θ regula a la baja los factores de transcripción ( NF-κB , NF-AT ) y causa una menor producción de IL-2 . Se observó que los animales sin PKC-θ son resistentes a algunas enfermedades autoinmunes. [6] PKC-θ podría ser un objetivo de inhibidores en la terapia de alergias .
El problema es que los inhibidores de la PKC-θ que se dirigen a sitios catalíticos pueden tener efectos tóxicos debido a su baja especificidad (los sitios catalíticos entre las PKC son muy similares). Los inhibidores alostéricos tienen que ser más específicos para isoformas concretas de la PKC. [6 ]
Interacciones
Se ha demostrado que PRKCQ interactúa con:
Se ha demostrado que PRKCQ fosforila CARD11 como parte de la vía de señalización NF-κB . [18]
Inhibidores
- (R)-2-((S)-4-(3-Cloro-5-fluoro-6-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)piridin-2-il)piperazin-2-il)-3-metilbutan-2-ol [19]
Véase también
Referencias
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