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PRKCQ

La proteína quinasa C theta ( PKC-θ ) es una enzima que en humanos está codificada por el gen PRKCQ . [5] La PKC-θ, un miembro de las serina/treonina quinasas, se expresa principalmente en células hematopoyéticas [5] con altos niveles en plaquetas y linfocitos T , donde desempeña un papel en la transducción de señales. Diferentes subpoblaciones de células T varían en sus requerimientos de PKC-θ, por lo tanto, la PKC-θ se considera como un objetivo potencial para inhibidores en el contexto de la inmunoterapia. [6]

Función

La proteína quinasa C (PKC) es una familia de proteínas quinasas específicas de serina y treonina que pueden ser activadas por el segundo mensajero diacilglicerol . Los miembros de la familia PKC fosforilan una amplia variedad de objetivos proteicos y se sabe que están involucrados en diversas vías de señalización celular. Los miembros de la familia PKC también sirven como receptores principales para ésteres de forbol , una clase de promotores tumorales. Cada miembro de la familia PKC tiene un perfil de expresión específico y se cree que desempeña un papel distinto. La proteína codificada por este gen es uno de los miembros de la familia PKC. Es una proteína quinasa independiente del calcio y dependiente de fosfolípidos . Esta quinasa es importante para la activación de las células T. Es necesaria para la activación de los factores de transcripción NF-kappaB y AP-1 , y puede vincular el complejo de señalización del receptor de células T (TCR) a la activación de los factores de transcripción . [7] La ​​PKC-θ también juega un papel en la apoptosis de las células linfoides donde influye negativamente y retrasa la agregación de espectrina en una fase temprana de la apoptosis . [8]

El papel de la PKC-θ en las células T

La PKC-θ tiene un papel en la transducción de señales en las células T ; la quinasa influye en su activación, supervivencia y crecimiento. La PKC-θ es importante en la vía de señalización que integra señales de los receptores TCR y CD28 . Una unión entre una APC (una célula presentadora de antígeno ) y una célula T a través de sus receptores TCR y MHC forma una sinapsis inmunológica. La PKC-θ activa se localiza en la sinapsis inmunológica de las células T entre el cSMAC (grupo de activación supramolecular central que contiene TCR) y el pSMAC (grupo de activación supramolecular periférico que contiene LFA-1 e ICAM-1 ). En las células T reguladoras, la PKC-θ se agota de la región de la sinapsis inmunológica, mientras que en las células T efectoras, la PKC-θ está presente. [6] Como resultado de la coestimulación por CD28 y TCR, PKC-θ es sumoilada por SUMO1 predominantemente en los sitios Lys325 y Lys506. La sumoilación es importante debido a la formación de la sinapsis inmunológica. [9] Posteriormente, PKC-θ fosforila SPAK (quinasa rica en prolina alanina relacionada con STE20/SPS1) que activa el factor de transcripción AP-1 (proteína activadora-1). PKC-θ también inicia el ensamblaje de las proteínas Carma-1 , Bcl-10 y Malt-1 por fosforilación de Carma-1 . Este complejo de tres proteínas activa el factor de transcripción NF-κB (factor nuclear-κB). Además, PKC-θ desempeña un papel en la activación del factor de transcripción NF-AT (factor nuclear de células T activadas). [10] Por lo tanto, PKC-θ promueve la inflamación en las células T efectoras. [6] La PKC-θ desempeña un papel en la activación de ILC2 y contribuye a la proliferación de células Th2. [11] La quinasa PKC-θ es crucial para la función de Th2 y Th17 . [6] Además, la PKC-θ puede translocarse al núcleo y, mediante la fosforilación de histonas, aumenta la accesibilidad de los genes sensibles a la memoria transcripcional en las células T de memoria. [12] La PKC-θ desempeña un papel en la actividad antitumoral de las células NK . Se observó que en ratones sin PKC-θ, los tumores deficientes en MHCI son más frecuentes. [13]

La posible aplicación de sus inhibidores

Las propiedades de PKC-θ hacen de PKC-θ un buen objetivo para la terapia con el fin de reducir la inflamación dañina mediada por Th17 (mediando enfermedades autoinmunes) o por Th2 (causando alergias) [11] sin disminuir la capacidad de las células T para deshacerse de las células infectadas por virus. Los inhibidores podrían usarse en respuestas inmunes adaptativas mediadas por células T. La inhibición de PKC-θ regula a la baja los factores de transcripción ( NF-κB , NF-AT ) y causa una menor producción de IL-2 . Se observó que los animales sin PKC-θ son resistentes a algunas enfermedades autoinmunes. [6] PKC-θ podría ser un objetivo de inhibidores en la terapia de alergias .

El problema es que los inhibidores de la PKC-θ que se dirigen a sitios catalíticos pueden tener efectos tóxicos debido a su baja especificidad (los sitios catalíticos entre las PKC son muy similares). Los inhibidores alostéricos tienen que ser más específicos para isoformas concretas de la PKC. [6 ]

Interacciones

Se ha demostrado que PRKCQ interactúa con:

Se ha demostrado que PRKCQ fosforila CARD11 como parte de la vía de señalización NF-κB . [18]

Inhibidores

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000065675 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000026778 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ ab Baier G, Telford D, Giampa L, Coggeshall KM, Baier-Bitterlich G, Isakov N, Altman A (abril de 1993). "Clonación molecular y caracterización de PKC theta, un nuevo miembro de la familia de genes de la proteína quinasa C (PKC) expresado predominantemente en células hematopoyéticas". J Biol Chem . 268 (7): 4997–5004. doi : 10.1016/S0021-9258(18)53494-3 . PMID  8444877.
  6. ^ abcdef Zanin-Zhorov A, Dustin ML, Blazar BR (2011). "Función de PKC-θ en la sinapsis inmunológica: perspectivas para la focalización terapéutica". Tendencias en inmunología . 32 (8): 358–363. doi :10.1016/j.it.2011.04.007. PMC 3573858 . PMID  21733754. 
  7. ^ "Gen Entrez: PRKCQ proteína quinasa C, theta".
  8. ^ Michalczyk I, Toporkiewicz M, Dubielecka PM, Chorzalska A, Sikorski AF (2016). "PKC-θ es un regulador negativo de la agregación de espectrina apoptótica inducida por TRAIL y mediada por FADD". Folia Histochemica et Cytobiologica . 54 (1): 1–13. doi : 10.5603/FHC.a2016.0006 . PMID  27094638.
  9. ^ Wang XD, Gong Y, Chen ZL, Gong BN, Xie JJ, Zhong CQ, Wang QL, Diao LH, Xu A (2015). "La sumoilación inducida por TCR de la quinasa PKC-θ controla la organización de la sinapsis de las células T y la activación de las células T". Nature Immunology . 16 (11): 1195–1203. doi :10.1038/ni.3259. ISSN  1529-2916. PMID  26390157. S2CID  21498259.
  10. ^ Zeng Q, Luo P, Gu J, Liang B, Liu Q, Zhang A (2017). "La vía de señalización Ca 2+ /NF-AT mediada por PKC θ puede estar involucrada en la inmunosupresión de células T en la población envenenada con arsénico que quema carbón". Toxicología y farmacología ambiental . 55 : 44–50. doi :10.1016/j.etap.2017.08.005. PMID  28823652.
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Lectura adicional