La hemocromatosis hereditaria tipo 1 ( hemocromatosis relacionada con HFE ) [3] es un trastorno genético caracterizado por una absorción intestinal excesiva de hierro de la dieta , lo que resulta en un aumento patológico de las reservas corporales totales de hierro. [4] Los humanos , como la mayoría de los animales , no tienen ningún mecanismo para regular el exceso de hierro, simplemente pierden una cantidad limitada a través de diversos medios como la sudoración o la menstruación. [5] [6] [7]
El exceso de hierro se acumula en los tejidos y órganos, alterando su funcionamiento normal. Los órganos más susceptibles son el hígado , el corazón , el páncreas , la piel , las articulaciones , las gónadas , la tiroides y la hipófisis ; los pacientes pueden presentar cirrosis , poliartropatía , hipogonadismo , insuficiencia cardíaca o diabetes . [8]
Existen cinco tipos de hemocromatosis hereditaria: tipo 1, 2 (2A, 2B), 3 , 4 [9] y 5, [10] , todos ellos causados por genes mutados. La hemocromatosis hereditaria tipo 1 es la más frecuente y la única relacionada con el gen HFE . Es más común entre las personas de ascendencia del norte de Europa, en particular entre las de ascendencia celta . [11]
La enfermedad sigue un patrón de herencia autosómico recesivo, lo que significa que una persona debe heredar dos copias del gen mutado involucrado en cada célula para desarrollar la afección. [12] En la mayoría de los casos, cuando una persona tiene esta afección autosómica recesiva, sus padres actúan como portadores. Los portadores poseen una copia del gen mutado pero no manifiestan ningún signo o síntoma asociado con la enfermedad, y se los conoce como portadores . Los padres portadores no afectados desempeñan un papel integral en la transmisión de una copia del gen mutado a su hijo, quien finalmente desarrolla la enfermedad. Sin embargo, los portadores pueden experimentar una sobrecarga de hierro en una etapa posterior si entran en juego ciertos factores. Aún así, en la mayoría de los casos, permanecen asintomáticos durante toda su vida a menos que otros factores genéticos o ambientales contribuyan a la acumulación excesiva de hierro dentro de sus cuerpos. [12]
La hemocromatosis es muy variada en sus manifestaciones, es decir , a menudo se presenta con signos o síntomas sugestivos de otros diagnósticos que afectan a sistemas orgánicos específicos. Muchos de los signos y síntomas que se indican a continuación son poco comunes y la mayoría de los pacientes con la forma hereditaria de hemocromatosis no muestran signos evidentes de enfermedad ni tienen morbilidad prematura si se les diagnostica de forma temprana, pero, en la mayoría de los casos, la afección se diagnostica solo en la autopsia. [13]
En la actualidad, la tríada clásica de cirrosis, piel bronceada y diabetes es menos común debido al diagnóstico más temprano. [14]
Las manifestaciones clínicas más comunes incluyen: [8] [14] [15] [16]
Hallazgos menos comunes incluyen:
En la hemocromatosis hereditaria (HH o HHC), los varones suelen ser diagnosticados después de los cuarenta o cincuenta años, y las mujeres algunas décadas más tarde, durante la menopausia . La gravedad de la enfermedad clínica varía considerablemente. Algunas evidencias sugieren que los pacientes con hemocromatosis hereditaria afectados por otras enfermedades hepáticas, como hepatitis o enfermedad hepática alcohólica, tienen una enfermedad hepática más grave que aquellos que padecen solo una de las dos enfermedades. Además, la forma juvenil de hemocromatosis primaria (hemocromatosis tipo 2) se presenta en la infancia con las mismas consecuencias de la sobrecarga de hierro. [ cita requerida ]
El hierro se almacena en el hígado, el páncreas y el corazón. Los efectos a largo plazo de la hemocromatosis en estos órganos pueden ser graves, incluso fatales si no se tratan. [22]
Dado que el hígado es un área de almacenamiento primario de hierro y acumula naturalmente un exceso de hierro con el tiempo, es probable que se dañe por sobrecarga de hierro. Las toxinas pueden acumularse en la sangre y eventualmente afectar el funcionamiento mental debido al aumento del riesgo de encefalopatía hepática . En conjunto, pueden aumentar el riesgo de cáncer de hígado a una de cada tres personas.
Si el exceso de hierro en el corazón interfiere en su capacidad de hacer circular suficiente sangre, pueden producirse diversos problemas, entre ellos, una insuficiencia cardíaca congestiva (potencialmente mortal) . La afección puede revertirse si se trata la hemocromatosis y se reducen las reservas excesivas de hierro. La arritmia o el ritmo cardíaco anormal puede provocar palpitaciones, dolor en el pecho y mareos, y en ocasiones puede ser mortal. Esta afección a menudo se puede revertir con tratamiento. [ cita requerida ]
El páncreas, que también almacena hierro, es muy importante en los mecanismos del cuerpo para el metabolismo del azúcar . La diabetes afecta la forma en que el cuerpo utiliza el azúcar en sangre ( glucosa ), y la diabetes es, a su vez, la principal causa de ceguera en adultos y puede estar involucrada en la insuficiencia renal . [23]
La hemocromatosis puede provocar cirrosis y sus complicaciones, entre ellas, sangrado de venas dilatadas en el esófago ( varices esofágicas ) y el estómago ( varices gástricas ) y retención grave de líquidos en el abdomen ( ascitis ). La gravedad de la enfermedad periodontal se asocia con una alta saturación de transferrina en pacientes con hemocromatosis. [24] [25]
La regulación de la absorción de hierro en la dieta es compleja y su comprensión es incompleta. Uno de los genes mejor caracterizados responsables de la hemocromatosis hereditaria es el HFE [26] en el cromosoma 6 , que codifica una proteína transmembrana involucrada en la inducción de la expresión de hepcidina tras una carga elevada de hierro. El gen HFE tiene tres variantes genéticas observadas con frecuencia: [27] [28]
Las tasas de prevalencia mundial de H63D, C282Y y S65C (frecuencias de alelos menores) son del 10%, 3% y 1% respectivamente. [29] [30] [31]
El alelo C282Y es una mutación de punto de transición de guanina a adenina en el nucleótido 845 en HFE , lo que resulta en una mutación sin sentido que reemplaza el residuo de cisteína en la posición 282 con un aminoácido tirosina . [32] Los heterocigotos para cualquiera de los alelos pueden manifestar una sobrecarga de hierro clínica, si tienen dos de cualquier alelo. Esto los convierte en heterocigotos compuestos para la hemocromatosis y los pone en gran riesgo de almacenar un exceso de hierro en el cuerpo. [33] [34] [35] [36] La homocigosidad para la variante genética C282Y es el genotipo más común responsable de la acumulación clínica de hierro, aunque la heterocigosidad para las variantes C282Y/H63D, los llamados heterocigotos compuestos , resulta en una sobrecarga de hierro clínicamente evidente. [37] Existe un debate considerable con respecto a la penetrancia (la probabilidad de expresión clínica del rasgo dado el genotipo) para la enfermedad clínica en homocigotos. [38] La mayoría de los varones homocigotos para HFE C282Y muestran al menos una manifestación de enfermedad por almacenamiento de hierro en la mediana edad. [39] Los individuos con las variantes genéticas relevantes pueden no desarrollar nunca una sobrecarga de hierro. La expresión fenotípica está presente en el 70% de los homocigotos C282Y y menos del 10% experimenta una sobrecarga de hierro grave y daño orgánico. [40]
La variante H63D es solo un polimorfismo genético y, si no hay otros cambios, puede que no tenga importancia clínica. [41] [42] [43] En un estudio de 2014, la homocigosidad H63D se asoció con un nivel medio elevado de ferritina , pero solo el 6,7% tenía una sobrecarga de hierro documentada en el seguimiento. [44] En cuanto a las personas con una copia de la alteración H63D (portadores heterocigotos), es muy poco probable que este genotipo cause una presentación clínica, no hay un riesgo predecible de sobrecarga de hierro. [45] Además de eso, dos estudios de 2020 revelaron que la frecuencia de la variante H63D homocigótica o heterocigótica es significativamente mayor en los atletas de resistencia de élite en comparación con los controles étnicamente emparejados, y está asociada con un VO2máx alto en los atletas masculinos. [46] [47]
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Cada paciente con el genotipo susceptible acumula hierro a diferentes velocidades según la ingesta de hierro, la naturaleza exacta de la variante genética y la presencia de otras agresiones al hígado, como el alcohol y las enfermedades virales. Por lo tanto, el grado en que se ven afectados el hígado y otros órganos es muy variable y depende de estos factores y de las comorbilidades, así como de la edad a la que se los estudia para detectar las manifestaciones de la enfermedad. [48] La penetrancia difiere entre poblaciones.
Las variantes genéticas del gen HFE causantes de enfermedades son responsables del 90% de los casos de sobrecarga de hierro no transfusional. [ cita médica necesaria ]
Este gen está estrechamente vinculado al locus HLA-A3 . [ cita requerida ]
Dado que la regulación del metabolismo del hierro aún no se entiende bien, todavía no se dispone de un modelo claro de cómo funciona la hemocromatosis. Un modelo funcional describe el defecto en el gen HFE , donde una mutación pone la absorción intestinal de hierro en hiperactividad. Normalmente, HFE facilita la unión de la transferrina , que es la proteína transportadora de hierro en la sangre. Los niveles de transferrina suelen estar elevados en momentos de agotamiento de hierro ( la ferritina baja estimula la liberación de transferrina desde el hígado). Cuando la transferrina es alta, HFE trabaja para aumentar la liberación intestinal de hierro en la sangre. Cuando HFE está mutado, los intestinos interpretan perpetuamente una fuerte señal de transferrina como si el cuerpo tuviera deficiencia de hierro. Esto conduce a una absorción máxima de hierro de los alimentos ingeridos y una sobrecarga de hierro en los tejidos. Sin embargo, HFE es solo una parte de la historia, ya que muchos pacientes con HFE mutado no manifiestan una sobrecarga de hierro clínica, y algunos pacientes con sobrecarga de hierro tienen un genotipo HFE normal . Una posible explicación es el hecho de que HFE normalmente juega un papel en la producción de hepcidina en el hígado, una función que se ve afectada en las mutaciones de HFE . [49]
Las personas con genes reguladores de hierro anormales no reducen su absorción de hierro en respuesta al aumento de los niveles de hierro en el cuerpo. Por lo tanto, las reservas de hierro del cuerpo aumentan. A medida que aumentan, el hierro que inicialmente se almacena como ferritina se deposita en los órganos como hemosiderina y esto es tóxico para el tejido , probablemente al menos parcialmente al inducir estrés oxidativo . [50] El hierro es un prooxidante . Por lo tanto, la hemocromatosis comparte sintomatología común (p. ej., cirrosis y síntomas discinéticos) con otras enfermedades "prooxidantes" como la enfermedad de Wilson , la intoxicación crónica por manganeso y el síndrome hiperuricémico en perros dálmatas . Estos últimos también experimentan "bronceado". [ cita requerida ]
El diagnóstico de hemocromatosis se hace a menudo tras el hallazgo incidental en un análisis de sangre de rutina de enzimas hepáticas séricas elevadas o elevación de la saturación de transferrina o ferritina sérica elevada. La artropatía con articulaciones rígidas, diabetes o fatiga pueden ser el síntoma de presentación. [51]
La ferritina sérica y la saturación de transferrina en ayunas se utilizan comúnmente como prueba de detección de hemocromatosis. La transferrina se une al hierro y es responsable del transporte de hierro en la sangre. [52] La medición de la ferritina proporciona una medida cruda de las reservas de hierro en el cuerpo. Los valores de saturación de transferrina en ayunas superiores al 45% y la ferritina sérica superior a 250 ug/L en hombres y 200 ug/L en mujeres se reconocen como un umbral para una evaluación adicional de la hemocromatosis. [53] Otra fuente dice que los valores normales para los hombres son de 12 a 300 ng/mL y para las mujeres, de 12 a 150 ng/mL. [54] La saturación de transferrina en ayunas es una mejor prueba para detectar HH. [14] [55] La saturación de transferrina superior al 62% es sugestiva de homocigosidad para mutaciones en el gen HFE . [56]
La ferritina, una proteína sintetizada por el hígado, es la forma primaria de almacenamiento de hierro dentro de las células y los tejidos. La medición de la ferritina proporciona una estimación aproximada de las reservas de hierro de todo el cuerpo, aunque aumenta en muchas afecciones, particularmente en las inflamatorias. Los ejemplos de causas de ferritina sérica elevada incluyen, entre otras: infección, consumo crónico de alcohol (principalmente >20 g/día), enfermedad hepática , cáncer , porfiria , linfohistiocitosis hemofagocítica , hipertiroidismo , obesidad , síndrome metabólico , diabetes , varias transfusiones de sangre, demasiados suplementos de hierro, aceruloplasminemia , atransferrinemia , síndrome de cataratas por hiperferritinemia y otros. Los estados proinflamatorios representan hasta el 90% de la ferritina elevada. [57] [58] [4] La ferritina sérica en exceso de 1000 ng/mL de sangre casi siempre es atribuible a la hemocromatosis. [ cita requerida ]
Otros análisis de sangre que se realizan de forma rutinaria incluyen hemograma , función renal , enzimas hepáticas , electrolitos y glucosa (y/o una prueba de tolerancia a la glucosa oral ). [ cita requerida ]
Las biopsias hepáticas consisten en tomar una muestra de tejido del hígado con una aguja fina. Luego se cuantifica la cantidad de hierro en la muestra y se compara con lo normal, y se mide microscópicamente la evidencia de daño hepático, especialmente cirrosis. Anteriormente, esta era la única forma de confirmar un diagnóstico de hemocromatosis, pero las mediciones de transferrina y ferritina junto con una historia clínica se consideran adecuadas para determinar la presencia de la enfermedad. Los riesgos de la biopsia incluyen hematomas, sangrado e infección. Ahora, cuando una historia clínica y mediciones de transferrina o ferritina apuntan a hemocromatosis, es discutible si una biopsia hepática sigue siendo necesaria para cuantificar la cantidad de hierro acumulado. [51]
Las pruebas basadas en resonancia magnética son una alternativa no invasiva y precisa para medir las concentraciones de hierro en el hígado. [59]
Clínicamente, la enfermedad puede ser asintomática, pero las características radiológicas características pueden indicar el diagnóstico. El aumento de los depósitos de hierro en los órganos afectados, especialmente en el hígado y el páncreas, da lugar a hallazgos característicos en la TC sin contraste y una disminución de la intensidad de la señal en las exploraciones por RMN . La artropatía por hemocromatosis incluye la osteoartritis degenerativa y la condrocalcinosis . La distribución de la artropatía es distintiva, pero no única, y afecta con frecuencia a la segunda y tercera articulaciones metacarpofalángicas de la mano. [60] Por tanto, la artropatía puede ser una pista temprana para el diagnóstico de hemocromatosis. [ cita requerida ]
En función de la historia clínica, el médico podría considerar la realización de pruebas específicas para controlar la disfunción orgánica, como un ecocardiograma para la insuficiencia cardíaca o un control de la glucemia en pacientes con diabetes y hemocromatosis . [ cita requerida ]
La Asociación Estadounidense para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas sugiere las siguientes tres etapas para la afección (identificadas por la Asociación Europea para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas): [40]
Los individuos en cada etapa no necesariamente progresan a la siguiente, y la enfermedad en etapa terminal es más común en los varones.
Existen otras causas de acumulación excesiva de hierro, que deben considerarse antes de diagnosticar la hemocromatosis tipo 1.
Las medidas de diagnóstico estándar para la hemocromatosis, como la saturación de transferrina y las pruebas de ferritina , no forman parte de las pruebas médicas de rutina. Se recomienda realizar pruebas de detección de hemocromatosis si el paciente tiene un padre, un hijo o un hermano con la enfermedad. [62]
En general, no se realizan pruebas de detección sistemática de hemocromatosis hereditaria en la población general. El Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de los Estados Unidos, entre otros grupos, ha evaluado la detección genética masiva y ha recomendado no realizar pruebas de detección genética de hemocromatosis hereditaria en la población general porque la probabilidad de descubrir un paciente no diagnosticado con sobrecarga de hierro clínicamente relevante es inferior a uno en 1000. Aunque hay pruebas sólidas de que el tratamiento de la sobrecarga de hierro puede salvar vidas en pacientes con sobrecarga de hierro transfusional, ningún estudio clínico ha demostrado que, en el caso de los portadores asintomáticos de hemocromatosis hereditaria, el tratamiento con venesección ( flebotomía ) proporcione algún beneficio clínico. [63] [64] Recientemente, se ha sugerido que los pacientes se sometan a pruebas de detección de sobrecarga de hierro utilizando la ferritina sérica como marcador. Si la ferritina sérica supera los 1000 ng/ml, es muy probable que la causa sea la sobrecarga de hierro.
El diagnóstico temprano es vital, ya que los efectos tardíos de la acumulación de hierro se pueden prevenir totalmente mediante flebotomías periódicas (por venoclisis) comparables en volumen a las donaciones de sangre . [65] [66]
La flebotomía (o sangría ) se realiza generalmente a intervalos semanales o quincenales hasta que los niveles de ferritina sean de 50 μg/L o menos. Para evitar la reacumulación de hierro, las flebotomías posteriores se realizan normalmente aproximadamente una vez cada tres o cuatro meses para los hombres y dos veces al año para las mujeres para mantener la ferritina sérica entre 50 y 100 ug/L [67].
Cuando no es posible la venesección, resulta útil la administración a largo plazo de un quelante de hierro como la deferoxamina (o desferrioxamina), el deferasirox y la deferiprona . La deferoxamina es un compuesto quelante de hierro y la excreción inducida por la deferoxamina se mejora con la administración de vitamina C. No se puede utilizar durante el embarazo o la lactancia debido al riesgo de malformaciones en el niño. [ cita requerida ]
La dieta puede ser una herramienta poderosa, aunque poco estudiada y utilizada, para prevenir la sobrecarga de hierro. Puede afectar fuertemente la incidencia de la enfermedad y su tratamiento. Especialmente en el mundo occidental, donde muchos alimentos están fortificados y la proteína animal (hierro hemo) es relativamente conveniente y barata, es muy común que las personas ingieran más de la Ingesta Dietética Recomendada de hierro, incluso en una sola comida. Por ejemplo, una porción de varios cereales populares, como Cheerios o Grape Nuts, tiene aproximadamente el doble de la Ingesta Dietética Recomendada de hierro para un hombre o una mujer que no menstrúe. Las mujeres que menstrúan tienen aproximadamente el doble de requerimientos de hierro que un hombre o una mujer que no menstrúe. Por esta razón, puede ser muy útil para quienes han sido diagnosticados recientemente hacer un seguimiento de su consumo de hierro y vitamina C durante un tiempo y compararlo con la Ingesta Dietética Recomendada.
Un nuevo enfoque experimental para el tratamiento de la hemocromatosis hereditaria es la terapia de mantenimiento con quelantes poliméricos. [69] [70] [71] Estos polímeros o partículas tienen una disponibilidad biológica sistémica insignificante o nula y están diseñados para formar complejos estables con Fe 2+ y Fe 3+ en el tracto gastrointestinal y, por lo tanto, limitar la captación de estos iones y su acumulación a largo plazo. Aunque este método tiene una eficacia limitada, a diferencia de los quelantes de moléculas pequeñas , este enfoque prácticamente no tiene efectos secundarios en estudios subcrónicos . [71] Curiosamente, la quelación simultánea de Fe 2+ y Fe 3+ aumenta la eficacia del tratamiento. [71]
Las personas con hemocromatosis sintomática tienen una expectativa de vida algo menor en comparación con la población general, debido principalmente al exceso de mortalidad por cirrosis y cáncer de hígado. Los pacientes que fueron tratados con flebotomía vivieron más que aquellos que no lo fueron. [72] [73] Los pacientes sin enfermedad hepática o diabetes tuvieron una tasa de supervivencia similar a la de la población general.
La hemocromatosis es una de las enfermedades genéticas hereditarias más comunes en las personas del norte de Europa , con una prevalencia de 1:200. [74] La enfermedad tiene una penetración variable, y aproximadamente una de cada 10 personas de este grupo demográfico porta una mutación en uno de los genes que regulan el metabolismo del hierro. [75] En los EE. UU. , la frecuencia de las mutaciones C282Y y H63D es del 5,4% y el 13,5%, respectivamente. Mientras que la frecuencia mundial de las mutaciones C282Y y H63D es de aproximadamente el 1,9% y el 8,1%, respectivamente, por lo que las mutaciones en el alelo H63D son más que las del alelo C282Y. [74] La prevalencia de mutaciones en los genes del metabolismo del hierro varía en diferentes poblaciones. Un estudio de 3.011 australianos blancos no emparentados encontró que el 14% eran portadores heterocigotos de una mutación HFE, el 0,5% eran homocigotos para una mutación HFE y solo el 0,25% de la población del estudio tenía una sobrecarga de hierro clínicamente relevante. La mayoría de los pacientes que son homocigotos para mutaciones HFE no manifiestan hemocromatosis clínicamente relevante (ver Genética arriba). [48] Otras poblaciones tienen una prevalencia menor tanto de la mutación genética como de la enfermedad clínica. Es la enfermedad genética más frecuente en los EE. UU. con una prevalencia de 1:300 en la población blanca no hispana , [8] [76] Es 2-3 veces más común en hombres. [9]
Los estudios genéticos sugieren que la mutación original de la hemocromatosis surgió en una sola persona, posiblemente de etnia celta, que vivió hace 60 a 70 generaciones. [77] En esa época, cuando el hierro en la dieta puede haber sido más escaso que hoy, la presencia del alelo mutante puede haber proporcionado una ventaja evolutiva al mantener niveles más altos de hierro en la sangre. [ cita requerida ]
La variante C282Y se distribuyó en varios países. En países mediterráneos se descubrieron hemocromatosis no asociadas a HFE, como la hemocromatosis tipo 2 , la hemocromatosis tipo 3 , la hemocromatosis tipo 4 y la hemocromatosis tipo 5 [10] . Por otro lado, la ascendencia del norte de Europa está estrechamente vinculada a la enfermedad de hemocromatosis hereditaria (HFE). En un estudio, más del 93% de los pacientes irlandeses con la mutación C282Y de HFE eran homocigóticos. La mutación G320V en el gen HJV, que produce la proteína hemojuvelina , está ampliamente distribuida en Europa central y Grecia [74] .
El término "hemocromatosis" es utilizado por distintas fuentes de muchas maneras diferentes.
Se utiliza a menudo para implicar una asociación con el gen HFE . Durante muchos años, el HFE fue el único gen conocido asociado con la hemocromatosis, y el término "hemocromatosis hereditaria" se utilizó para describir la hemocromatosis tipo 1. Sin embargo, ahora se conocen muchas asociaciones genéticas diferentes con esta afección. Cuanto más antiguo sea el texto, o cuanto más general sea el público, más probable es que se implique HFE . "Hemocromatosis" también se ha utilizado en contextos en los que no se conocía una causa genética para la acumulación de hierro. En algunos casos, sin embargo, una afección que se creía que se debía a la dieta o al medio ambiente se relacionó más tarde con un polimorfismo genético, como en la sobrecarga de hierro africana. [ cita requerida ]
En 1847, Virchow describió un pigmento granular de color marrón dorado que era soluble en ácido sulfúrico y producía ceniza roja al inflamarse. [78] La enfermedad fue descrita por primera vez en 1865 por Armand Trousseau en un informe sobre diabetes en pacientes que presentaban una pigmentación bronceada en la piel. [79] Dos años después, Perls desarrolló el primer método práctico para el análisis de hierro en el tejido. A pesar de que Trousseau no asoció la diabetes con la acumulación de hierro, el reconocimiento de que la infiltración del páncreas con hierro podría alterar la función endocrina dando lugar a diabetes fue realizado por Friedrich Daniel von Recklinghausen en 1890. [80] [81] En 1935, el gerontólogo inglés Joseph Sheldon describió los casos de hemocromatosis. Estableció este como el nombre del trastorno y su monografía detallada. A pesar de no contar con las técnicas moleculares modernas disponibles en la actualidad, llegó a conclusiones precisas que describen la enfermedad de la hemocromatosis como un error congénito del metabolismo, en el que este trastorno hereditario puede aumentar la absorción de hierro y, por lo tanto, causar daño tisular debido a la deposición de hierro. Además, rechazó las teorías de que el alcohol, las drogas y otros factores contribuyen al trastorno. [82] [83] [84]
Las series de casos clínicos de 1935 a 1955 indicaron que la hemocromatosis era más común de lo que se había reconocido. [78] Durante la década de 1960, MacDonald, un patólogo del Boston City Hospital, desvió la atención de la verdadera causa de la hemocromatosis. Creía que la hemocromatosis era una afección nutricional porque observó a muchos pacientes ebrios de ascendencia irlandesa. [85] Durante este período de tiempo, otros investigadores informaron evidencia adicional que sugería que un factor genético podría desempeñar un papel central en la absorción de hierro en personas con hemocromatosis. Sin embargo, se sabe que el consumo de alcohol aumenta el riesgo de lesión hepática en la hemocromatosis. Este hallazgo es coherente con el concepto de que el exceso de metabolismo del hierro es una causa primaria de la enfermedad de hemocromatosis. [83]
Finalmente, en 1976, Marcel Simon y sus colaboradores confirmaron que la hemocromatosis es un trastorno autosómico recesivo que tiene un vínculo con la región del antígeno leucocitario humano (HLA) del genoma. Los investigadores de Mercator Genetics tardaron 20 años en identificar y clonar eficazmente los genes de la hemocromatosis utilizando un enfoque de clonación posicional. [86]
En 1996, Feder et al. identificaron HFE, que es un gen del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH). Encontraron que el 83% de los pacientes tienen homocigosidad para una mutación sin sentido (C282Y) en el gen HFE. [32] [83] [84] Finalmente, varios grupos informaron sus hallazgos en una serie de pacientes con hemocromatosis donde descubrieron la existencia de la mutación C282Y en aproximadamente el 85-90% de los casos. El descubrimiento ha llevado a una mejora en la medicina clínica y la evaluación de la enfermedad hepática. [83]
{{cite journal}}: CS1 maint: DOI inactivo a partir de septiembre de 2024 ( enlace )mayoría de los pacientes con la enfermedad desarrollan síntomas a los 40 años o más. [...] La mayoría de los hombres de mediana edad homocigotos C282Y parecen expresar al menos una manifestación clínica de la enfermedad por almacenamiento de hierro.