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HFE (gen)

La proteína reguladora homeostática del hierro humana, también conocida como proteína HFE ( High FE 2+), es una proteína transmembrana que en los seres humanos está codificada por el gen HFE . El gen HFE se encuentra en el brazo corto del cromosoma 6 en la posición 6p22.2 [5]

Función

La proteína codificada por este gen es una proteína de membrana integral que es similar a las proteínas de tipo MHC de clase I y se asocia con la beta-2 microglobulina (beta2M). Se cree que esta proteína funciona para regular la captación de hierro circulante regulando la interacción del receptor de transferrina con la transferrina . [6]

El gen HFE contiene 7 exones que abarcan 12 kb. [7] La ​​transcripción completa representa 6 exones. [8]

La proteína HFE está compuesta por 343 aminoácidos . Hay varios componentes, en secuencia: un péptido señal (parte inicial de la proteína), una región de unión al receptor de transferrina extracelular (α1 y α2), una porción que se asemeja a las moléculas de inmunoglobulina (α3), una región transmembrana que ancla la proteína en la membrana celular y una cola citoplasmática corta. [7]

La expresión de HFE está sujeta a un empalme alternativo . La transcripción de longitud completa de HFE predominante tiene aproximadamente 4,2 kb. [9] Las variantes de empalme alternativo de HFE pueden servir como mecanismos reguladores del hierro en células o tejidos específicos. [9]

La HFE es prominente en las células absortivas del intestino delgado, [10] [11] las células epiteliales gástricas , los macrófagos tisulares y los monocitos y granulocitos sanguíneos , [11] [12] y el sinciciotrofoblasto, un tejido de transporte de hierro en la placenta. [13]

Importancia clínica

El trastorno de almacenamiento de hierro, hemocromatosis hereditaria (HHC), es un trastorno genético autosómico recesivo que generalmente es resultado de defectos en este gen.

La variante genética causante de la enfermedad que se asocia más comúnmente con la hemocromatosis es la p. C282Y. [14] Aproximadamente 1/200 de las personas de origen del norte de Europa tienen dos copias de esta variante; ellos, particularmente los varones, tienen un alto riesgo de desarrollar hemocromatosis. [15] Esta variante también puede ser uno de los factores que modifican el fenotipo de la enfermedad de Wilson , haciendo que los síntomas de la enfermedad aparezcan antes. [16]

Las frecuencias alélicas de HFE C282Y en poblaciones blancas de Europa occidental étnicamente diversas son del 5 al 14 % [17] [18] y en blancos no hispanos de América del Norte son del 6 al 7 %. [19] C282Y existe como polimorfismo solo en poblaciones blancas de Europa occidental y derivadas, aunque C282Y puede haber surgido de forma independiente en no blancos fuera de Europa. [20]

La HFE H63D es cosmopolita, pero se presenta con mayor frecuencia en individuos de ascendencia europea. [21] [22] Las frecuencias alélicas de H63D en poblaciones étnicamente diversas de Europa occidental son del 10 al 29 %. [23] y en los blancos no hispanos de América del Norte son del 14 al 15 %. [24]

Se han descubierto al menos 42 mutaciones que afectan a los intrones y exones del gen HFE , la mayoría de ellas en personas con hemocromatosis o en sus familiares. [25] La mayoría de estas mutaciones son raras. Muchas de las mutaciones causan o probablemente causan fenotipos de hemocromatosis, a menudo en heterocigosidad compuesta con el gen HFE C282Y. Otras mutaciones son sinónimas o no se ha demostrado su efecto sobre los fenotipos de hierro, si lo hay. [25]

Interacciones

La proteína HFE interactúa con el receptor de transferrina TFRC . [26] [27] Su modo de acción principal es la regulación de la hormona de almacenamiento de hierro hepcidina . [28]

Hferatones knock out

Es posible eliminar parte o la totalidad de un gen de interés en ratones (u otros animales experimentales) como un medio para estudiar la función del gen y su proteína. Dichos ratones se denominan " knockouts " con respecto al gen eliminado. Hfe es el equivalente en ratón del gen de hemocromatosis humana HFE . La proteína codificada por HFE es Hfe . Los ratones homocigotos (dos copias anormales del gen) para un knock out dirigido de los seis exones transcritos de Hfe se designan Hfe −/−. [29] Los rasgos relacionados con el hierro de los ratones Hfe −/−, incluida la mayor absorción de hierro y la carga hepática de hierro, se heredan en un patrón autosómico recesivo. Por lo tanto, el modelo de ratón Hfe −/− simula anomalías genéticas y fisiológicas importantes de la hemocromatosis HFE . [29] Se crearon otros ratones knockout para eliminar el segundo y tercer exón HFE (correspondientes a los dominios α1 y α2 de Hfe). Los ratones homocigotos para esta deleción también presentaron una mayor absorción de hierro duodenal , niveles elevados de hierro plasmático y saturación de transferrina, y sobrecarga de hierro, principalmente en los hepatocitos . [30] También se han creado ratones que son homocigotos para una mutación sin sentido en Hfe (C282Y). Estos ratones corresponden a humanos con hemocromatosis que son homocigotos para HFE C282Y. Estos ratones desarrollan una carga de hierro que es menos severa que la de los ratones Hfe −/−. [31]

EFEMutaciones y sobrecarga de hierro en otros animales

El rinoceronte negro ( Diceros bicornis ) puede desarrollar una sobrecarga de hierro. Para determinar si el gen HFE de los rinocerontes negros ha sufrido una mutación como mecanismo adaptativo para mejorar la absorción de hierro de dietas pobres en hierro, Beutler et al. secuenciaron toda la región codificante de HFE de cuatro especies de rinoceronte (dos especies ramoneadoras y dos especies de pastoreo). Aunque el HFE estaba bien conservado en todas las especies, se encontraron numerosas diferencias de nucleótidos entre el rinoceronte y el ser humano o el ratón, algunas de las cuales cambiaron los aminoácidos deducidos. Solo un alelo, p.S88T en el rinoceronte negro, fue un candidato que podría afectar negativamente la función de HFE. p.S88T se presenta en una región altamente conservada involucrada en la interacción de HFE y TfR1. [32]

Véase también

Notas

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000010704 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000006611 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ "HGNC: HFE" . Consultado el 30 de agosto de 2019 .
  6. ^ "NCBI Gene: regulador homeostático del hierro HFE". Centro Nacional de Información Biotecnológica . Consultado el 30 de noviembre de 2020 .Dominio públicoEste artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .
  7. ^ ab Feder JN, Gnirke A, Thomas W, Tsuchihashi Z, Ruddy DA, Basava A, et al. (agosto de 1996). "Un nuevo gen similar al MHC de clase I está mutado en pacientes con hemocromatosis hereditaria". Nature Genetics . 13 (4): 399–408. doi :10.1038/ng0896-399. PMID  8696333. S2CID  26239768.
  8. ^ Dorak MT (marzo de 2008). «HFE (hemocromatosis)». Atlas de genética y citogenética en oncología y hematología . Archivado desde el original el 29 de septiembre de 2017. Consultado el 17 de junio de 2020 .
  9. ^ ab Martins R, Silva B, Proença D, Faustino P (marzo de 2011). "La expresión diferencial del gen HFE está regulada por empalme alternativo en tejidos humanos". PLOS ONE . ​​6 (3): e17542. Bibcode :2011PLoSO...617542M. doi : 10.1371/journal.pone.0017542 . PMC 3048171 . PMID  21407826. 
  10. ^ Waheed A, Parkkila S, Saarnio J, Fleming RE, Zhou XY, Tomatsu S, et al. (febrero de 1999). "Asociación de la proteína HFE con el receptor de transferrina en enterocitos de las criptas del duodeno humano". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 96 (4): 1579–1584. Bibcode :1999PNAS...96.1579W. doi : 10.1073/pnas.96.4.1579 . PMC 15523 . PMID  9990067. 
  11. ^ ab Griffiths WJ, Kelly AL, Smith SJ, Cox TM (septiembre de 2000). "Localización del transporte de hierro y proteínas reguladoras en células humanas". QJM . 93 (9): 575–587. doi :10.1093/qjmed/93.9.575. PMID  10984552.
  12. ^ Parkkila S, Parkkila AK, Waheed A, Britton RS, Zhou XY, Fleming RE, et al. (abril de 2000). "Expresión de la proteína HFE en la superficie celular en células epiteliales, macrófagos y monocitos". Haematologica . 85 (4): 340–345. PMID  10756356.
  13. ^ Parkkila S, Waheed A, Britton RS, Bacon BR, Zhou XY, Tomatsu S, et al. (noviembre de 1997). "Asociación del receptor de transferrina en la placenta humana con HFE, la proteína defectuosa en la hemocromatosis hereditaria". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 94 (24): 13198–13202. Bibcode :1997PNAS...9413198P. doi : 10.1073/pnas.94.24.13198 . PMC 24286 . PMID  9371823. 
  14. ^ Hsu CC, Senussi NH, Fertrin KY, Kowdley KV (agosto de 2022). "Trastornos por sobrecarga de hierro". Hepatology Communications . 6 (8): 1842–1854. doi :10.1002/hep4.2012. PMC 9315134 . PMID  35699322. 
  15. ^ "Hemocromatosis". Archivado desde el original el 18 de marzo de 2007. Consultado el 20 de agosto de 2009 .
  16. ^ Gromadzka G, Wierzbicka DW, Przybyłkowski A, Litwin T (septiembre de 2022). "Efecto de la mutación del gen de la proteína reguladora homeostática del hierro en la manifestación clínica de la enfermedad de Wilson: datos originales y revisión de la literatura". Revista Internacional de Neurociencia . 132 (9): 894–900. doi :10.1080/00207454.2020.1849190. PMID  33175593. S2CID  226310435.
  17. ^ Porto G, de Sousa M (2000). Barton JC, Edwards CQ (eds.). Variación de la prevalencia y el genotipo de la hemocromatosis en grupos nacionales . En: Hemochromatosis: genética, fisiopatología, diagnóstico y tratamiento: Cambridge University Press. pp. 51–62. ISBN 978-0521593809.
  18. ^ Ryan E, O'keane C, Crowe J (diciembre de 1998). "Hemocromatosis en Irlanda y HFE". Células sanguíneas, moléculas y enfermedades . 24 (4): 428–432. doi :10.1006/bcmd.1998.0211. PMID  9851896.
  19. ^ Acton RT, Barton JC, Snively BM, McLaren CE, Adams PC, Harris EL, et al. (2006). "Diferencias geográficas y raciales/étnicas en las frecuencias de mutación de HFE en el estudio de detección de la hemocromatosis y la sobrecarga de hierro (HEIRS)". Ethnicity & Disease . 16 (4): 815–821. PMID  17061732.
  20. ^ Rochette J, Pointon JJ, Fisher CA, Perera G, Arambepola M, Arichchi DS, et al. (abril de 1999). "Origen multicéntrico de las mutaciones del gen de la hemocromatosis (HFE)". American Journal of Human Genetics . 64 (4): 1056–1062. doi :10.1086/302318. PMC 1377829 . PMID  10090890. 
  21. ^ Merryweather-Clarke AT, Pointon JJ, Shearman JD, Robson KJ (abril de 1997). "Prevalencia global de supuestas mutaciones de hemocromatosis". Journal of Medical Genetics . 34 (4): 275–278. doi :10.1136/jmg.34.4.275. PMC 1050911 . PMID  9138148. 
  22. ^ Merryweather-Clarke AT, Pointon JJ, Jouanolle AM, Rochette J, Robson KJ (2000). "Geografía de las mutaciones HFE C282Y y H63D". Pruebas genéticas . 4 (2): 183–198. doi :10.1089/10906570050114902. PMID  10953959.
  23. ^ Fairbanks VF (2000). Barton JC, Edwards CQ (eds.). Hemocromatosis: genética de poblaciones. En: Hemocromatosis: genética, fisiopatología, diagnóstico y tratamiento . Cambridge University Press. págs. 42–50. ISBN 978-0521593809.
  24. ^ Acton RT, Barton JC, Snively BM, McLaren CE, Adams PC, Harris EL, et al. (2000). "Diferencias geográficas y raciales/étnicas en las frecuencias de mutación de HFE en el estudio de detección de la hemocromatosis y la sobrecarga de hierro (HEIRS)". Ethnicity & Disease . 16 (4): 815–821. PMID  17061732.
  25. ^ ab Edwards CQ, Barton JC (2014). Greer JP, Arber DA, Glader B, List AF, Means Jr RT, Paraskevas F, Rodgers GM (eds.). Hemocromatosis. En: Wintrobe's Clinical Hematology . Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins. págs. 662–681. ISBN 9781451172683.
  26. ^ Feder JN, Penny DM, Irrinki A, Lee VK, Lebrón JA, Watson N, et al. (febrero de 1998). "El producto del gen de la hemocromatosis forma complejos con el receptor de transferrina y reduce su afinidad por la unión al ligando". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 95 (4): 1472–1477. Bibcode :1998PNAS...95.1472F. doi : 10.1073/pnas.95.4.1472 . PMC 19050 . PMID  9465039. 
  27. ^ West AP, Bennett MJ, Sellers VM, Andrews NC, Enns CA, Bjorkman PJ (diciembre de 2000). "Comparación de las interacciones del receptor de transferrina y el receptor de transferrina 2 con la transferrina y la proteína de hemocromatosis hereditaria HFE". The Journal of Biological Chemistry . 275 (49): 38135–38138. doi : 10.1074/jbc.C000664200 . PMID  11027676.
  28. ^ Nemeth E, Ganz T (2006). "Regulación del metabolismo del hierro por la hepcidina". Revista Anual de Nutrición . 26 : 323–342. doi :10.1146/annurev.nutr.26.061505.111303. PMID  16848710.
  29. ^ ab Zhou XY, Tomatsu S, Fleming RE, Parkkila S, Waheed A, Jiang J, et al. (marzo de 1998). "La inactivación del gen HFE produce un modelo murino de hemocromatosis hereditaria". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 95 (5): 2492–2497. Bibcode :1998PNAS...95.2492Z. doi : 10.1073/pnas.95.5.2492 . PMC 19387 . PMID  9482913. 
  30. ^ Bahram S, Gilfillan S, Kühn LC, Moret R, Schulze JB, Lebeau A, et al. (noviembre de 1999). "Hemocromatosis experimental debida a deficiencia de HFE de MHC clase I: estado inmunitario y metabolismo del hierro". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 96 (23): 13312–13317. Bibcode :1999PNAS...9613312B. doi : 10.1073/pnas.96.23.13312 . PMC 23944 . PMID  10557317. 
  31. ^ Levy JE, Montross LK, Cohen DE, Fleming MD, Andrews NC (julio de 1999). "La mutación C282Y que causa hemocromatosis hereditaria no produce un alelo nulo". Blood . 94 (1): 9–11. doi :10.1182/blood.V94.1.9.413a43_9_11. PMID  10381492. S2CID  12722648.
  32. ^ Beutler E, West C, Speir JA, Wilson IA, Worley M (2001). "El gen hHFE de los rinocerontes que pastan y ramonean: un posible sitio de adaptación a una dieta baja en hierro". Células sanguíneas, moléculas y enfermedades . 27 (1): 342–350. doi :10.1006/bcmd.2001.0386. PMID  11358396.

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