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Mutación del gen HFE H63D

HFE

El HFE H63D es un polimorfismo de un solo nucleótido en el gen HFE (c.187C>G, rs1799945), que da como resultado la sustitución de un ácido aspártico por una histidina en la posición del aminoácido 63 de la proteína HFE (p.His63Asp). HFE participa en la regulación de la absorción de hierro. [1] [2] [3]

En ocasiones, la variante homocigota H63D puede ser la causa de hemocromatosis . También se asocia con la aparición de otras afecciones como hipotransferrinemia , [4] [5] disfunción hepática , [6] [7] problemas de huesos y articulaciones, diabetes mellitus , enfermedades cardíacas , desequilibrios hormonales , porfiria cutánea tardía (PCT), infertilidad. , accidente cerebrovascular, [8] daños neurodegenerativos y cerebrales , [9] algunos cánceres , enfermedad venosa y arterial periférica. [10] [11]

Impactos generales en la salud

El principal riesgo asociado con la mutación H63D es el daño cerebral, ya que la acumulación de hierro puede provocar oxidación dentro de las células afectadas, lo que en última instancia provoca la muerte celular y la cicatrización del tejido cerebral. [12] [13] Otra posible consecuencia son los niveles anormales de proteínas tau y alfa-sinucleína , que desempeñan un papel en afecciones como el Alzheimer , [14] la demencia con cuerpos de Lewy y el Parkinson ; [15] [16] [17] [18] los pacientes homocigotos para la mutación H63D muestran un mayor riesgo de signos más tempranos de deterioro cognitivo y aparición más temprana de demencias en comparación con individuos con genotipos normales o heterocigotos. [ cita necesaria ] Un estudio realizado en 2020 predijo que la variante H63D puede ser un factor de riesgo de esclerosis lateral amiotrófica incidental en una población china Han . [19] Algunas personas con la variante homocigótica H63D pueden mostrar signos de enfermedad cardíaca, miocardiopatías y alteraciones en los canales de calcio en particular. [20] [21] La variante homocigótica H63D es un indicador de la hemocromatosis, un trastorno del metabolismo del hierro, que puede aumentar el riesgo de desarrollar hígado graso . [22] En pacientes con hígado cirrótico , la mutación puede aumentar la tasa de cáncer de hígado . [6] [23] [24]

síndrome H63D

El síndrome H63D es un fenotipo clínico muy raro basado en una mutación homocigótica del gen HFE . Esta mutación se asocia con diversos problemas de salud; sin embargo, el síndrome H63D es la única expresión específica conocida de una mutación homocigótica HFE-H63D hasta la fecha. La mutación homocigótica HFE-H63D es la causa de la hemocromatosis clásica y tratable en sólo el 6,7% de sus portadores. [25] El síndrome H63D es de forma independiente una entidad distinta y la incidencia en portadores homocigotos de la mutación H63D es aproximadamente del 10%. [26]

Mecanismo patogénico

Normalmente, las pruebas de laboratorio muestran una saturación de transferrina excesiva y estática basada en una deficiencia relativa de transferrina . El valor de transferrina es estático pre y posprandial bajo. Por lo tanto, el cuerpo no responde a la suplementación nutritiva con hierro proporcionando más transferrina. Esto permite que el hierro libre del tipo no unido a transferrina (NTBI, lábil iron pool) pueda entrar en diversos tejidos parenquimatosos y desencadenar allí cambios degenerativos mediante cascadas de oxidación . La sobrecarga de hierro afecta principalmente a las células nerviosas de la sustancia negra y los ganglios basales . Aquí se produce una degeneración lentamente progresiva . Además, muchos pacientes con síndrome H63D experimentan una activación inespecífica del sistema inmunológico inerte, lo que también puede conducir a reacciones autoinmunes pasivas que ocurren espontáneamente y de tipo y gravedad variables.

Síntomas del síndrome H63D

Laboratorio

La constelación típica de hallazgos es indicativa: los pacientes muestran un nivel de transferrina posprandial que no responde y es demasiado bajo y estático ( hipotransferrinemia ) con una saturación de transferrina alta (normalmente > 55 %) y un valor de ferritina bajo . Debido a las fluctuaciones inducidas fisiológicamente, son obligatorias varias pruebas. A veces se encuentran en paralelo eosinofilia y basofilia persistentes leves .

Imágenes

En la ecografía transcraneal, la sustancia negra se presenta hiperecogénica como en la enfermedad de Parkinson , pero los síntomas no tienen por qué ser idénticos. Con raras excepciones, la resonancia magnética no presenta complicaciones. La gammagrafía (exploración DAT) también puede ser anormal. Debido a la exposición a la radiación y a los avances en el campo de la ecografía, las exploraciones DAT ahora se utilizan principalmente sólo en el contexto de ensayos clínicos para esta afección.

Patohistología

Hay depósito de hierro libre en el cerebro y otros tejidos. El hierro NTBI no se puede teñir en histología (p. ej., con la tinción con azul de Berlín). Esta es una fuente común de error o motivo de falsos negativos .

Terapias

Actualmente (2023) no hay ningún tratamiento causal para el síndrome H63D disponible. El hierro libre no unido a proteínas no se puede eliminar del cuerpo mediante flebotomía y procedimientos relacionados. En cambio, el paciente simplemente sufriría una nueva caída en su ya habitual nivel bajo de ferritina. En consecuencia, la diálisis y los quelantes del hierro también son ineficaces y es más probable que provoquen efectos secundarios letales que mejoren el cuadro clínico. [31] Se pueden usar varios medicamentos para aliviar algunos síntomas, algunos de uso no indicado en la etiqueta . Además, son útiles los dispositivos de asistencia médica como aparatos ortopédicos , cascos , andadores o sillas de ruedas . [32]

Impacto en el rendimiento deportivo en individuos sanos

Un estudio de 2020 reveló que la variante homocigótica H63D (así como la heterocigótica) es significativamente mayor en atletas de resistencia de élite en comparación con controles étnicamente comparables en poblaciones rusas y japonesas, y se asocia con un VO 2máx alto en atletas masculinos. [33]

Referencias

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Fuentes externas