El HFE H63D es un polimorfismo de un solo nucleótido en el gen HFE (c.187C>G, rs1799945), que da como resultado la sustitución de un ácido aspártico por una histidina en la posición del aminoácido 63 de la proteína HFE (p.His63Asp). HFE participa en la regulación de la absorción de hierro. [1] [2] [3]
El principal riesgo asociado con la mutación H63D es el daño cerebral, ya que la acumulación de hierro puede provocar oxidación dentro de las células afectadas, lo que en última instancia provoca la muerte celular y la cicatrización del tejido cerebral. [12] [13] Otra posible consecuencia son los niveles anormales de proteínas tau y alfa-sinucleína , que desempeñan un papel en afecciones como el Alzheimer , [14] la demencia con cuerpos de Lewy y el Parkinson ; [15] [16] [17] [18] los pacientes homocigotos para la mutación H63D muestran un mayor riesgo de signos más tempranos de deterioro cognitivo y aparición más temprana de demencias en comparación con individuos con genotipos normales o heterocigotos. [ cita necesaria ] Un estudio realizado en 2020 predijo que la variante H63D puede ser un factor de riesgo de esclerosis lateral amiotrófica incidental en una población china Han . [19] Algunas personas con la variante homocigótica H63D pueden mostrar signos de enfermedad cardíaca, miocardiopatías y alteraciones en los canales de calcio en particular. [20] [21] La variante homocigótica H63D es un indicador de la hemocromatosis, un trastorno del metabolismo del hierro, que puede aumentar el riesgo de desarrollar hígado graso . [22] En pacientes con hígado cirrótico , la mutación puede aumentar la tasa de cáncer de hígado . [6] [23] [24]
síndrome H63D
El síndrome H63D es un fenotipo clínico muy raro basado en una mutación homocigótica del gen HFE . Esta mutación se asocia con diversos problemas de salud; sin embargo, el síndrome H63D es la única expresión específica conocida de una mutación homocigótica HFE-H63D hasta la fecha. La mutación homocigótica HFE-H63D es la causa de la hemocromatosis clásica y tratable en sólo el 6,7% de sus portadores. [25] El síndrome H63D es de forma independiente una entidad distinta y la incidencia en portadores homocigotos de la mutación H63D es aproximadamente del 10%. [26]
Narcolepsia , a menudo con cataplejía , cuando ya se ha producido una manifestación de daño cerebral degenerativo e irreversible.
Disfunción cognitiva: a menudo muy grave y generalmente de naturaleza principalmente obsesiva, compatible con disfunción de los ganglios basales. A menudo, especialmente en la fase inicial de la enfermedad, se los reconoce erróneamente, en el sentido de un diagnóstico erróneo como "sufrimiento mental". Si los trastornos del pensamiento están en primer plano, a menudo se retrasa un diagnóstico oportuno.
Alteración del sueño REM con riesgo de autolesión.
Demencia de diversa gravedad, desde deterioro cognitivo leve hasta demencia en toda regla, más compatible con la demencia con cuerpos de Lewy . Se producen cambios clínicamente relevantes en entre el 30% y el 60% de los pacientes con H63D, según el estudio. La variabilidad se debe a procedimientos de medición y valores de corte no estandarizados, especialmente en el deterioro cognitivo leve.
Deficiencias cognitivas : este aspecto suele estar enmascarado por reservas de rendimiento a lo largo del tiempo (meses a años), especialmente en pacientes que previamente eran cognitivamente fuertes, pero puede conducir a fallas significativas en el funcionamiento diario y ocupacional bajo una entrada de contenido sensorial y complejo elevado.
Disminución de los cocientes de inteligencia a pesar del desempeño selectivo conservado en áreas que pueden delinearse relativamente bien desde el punto de vista diagnóstico.
Deterioro de las funciones ejecutivas con memoria a largo plazo preservada. La aparición o empeoramiento de la narcolepsia con disminución de la sintomatología de los tics es indicativa de daño progresivo en el tejido cerebral, principalmente en la región de la sustancia negra .
Daño y disfunción cardíaca, especialmente defectos de conducción y arritmias , que ocasionalmente progresan a insuficiencia cardíaca.
Daño hepático (incluso en las primeras etapas del curso, a menudo una esteatosis inexplicable ).
Episodios excesivos de la parte inerte del sistema inmunológico con reacciones autoinmunes muy variables, incluidos períodos de disminución de las defensas del sistema inmunológico adaptativo.
Fibrosis en varios sistemas de órganos, incluida la piel .
Motilidad alterada en el sistema digestivo, generalmente estreñimiento , con menos frecuencia hinchazón .
Atrofia testicular, disfunción eréctil y degeneración del tejido del pene (encogimiento del eje) en pacientes masculinos, a veces con signos degenerativos inespecíficos en la ecografía como calcificaciones.
La constelación típica de hallazgos es indicativa: los pacientes muestran un nivel de transferrina posprandial que no responde y es demasiado bajo y estático ( hipotransferrinemia ) con una saturación de transferrina alta (normalmente > 55 %) y un valor de ferritina bajo . Debido a las fluctuaciones inducidas fisiológicamente, son obligatorias varias pruebas. A veces se encuentran en paralelo eosinofilia y basofilia persistentes leves .
Imágenes
En la ecografía transcraneal, la sustancia negra se presenta hiperecogénica como en la enfermedad de Parkinson , pero los síntomas no tienen por qué ser idénticos. Con raras excepciones, la resonancia magnética no presenta complicaciones. La gammagrafía (exploración DAT) también puede ser anormal. Debido a la exposición a la radiación y a los avances en el campo de la ecografía, las exploraciones DAT ahora se utilizan principalmente sólo en el contexto de ensayos clínicos para esta afección.
Patohistología
Hay depósito de hierro libre en el cerebro y otros tejidos. El hierro NTBI no se puede teñir en histología (p. ej., con la tinción con azul de Berlín). Esta es una fuente común de error o motivo de falsos negativos .
Impacto en el rendimiento deportivo en individuos sanos
Un estudio de 2020 reveló que la variante homocigótica H63D (así como la heterocigótica) es significativamente mayor en atletas de resistencia de élite en comparación con controles étnicamente comparables en poblaciones rusas y japonesas, y se asocia con un VO 2máx alto en atletas masculinos. [33]
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