Las moléculas del MHC de clase I son una de las dos clases principales de moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) (la otra es el MHC de clase II ) y se encuentran en la superficie celular de todas las células nucleadas en los cuerpos de los vertebrados . [1] [2] También ocurren en las plaquetas , pero no en los glóbulos rojos . Su función es presentar fragmentos peptídicos de proteínas desde el interior de la célula a las células T citotóxicas ; esto desencadenará una respuesta inmediata del sistema inmunológico contra un antígeno no propio particular mostrado con la ayuda de una proteína MHC de clase I. Debido a que las moléculas del MHC de clase I presentan péptidos derivados de proteínas citosólicas , la vía de presentación del MHC de clase I a menudo se denomina vía citosólica o endógena . [3]
En humanos, los HLA correspondientes al MHC de clase I son HLA-A , HLA-B y HLA-C .
Las moléculas del MHC de clase I se unen a péptidos generados principalmente a partir de la degradación de proteínas citosólicas por el proteosoma . Luego, el complejo MHC I:péptido se inserta a través del retículo endoplásmico en la membrana plasmática externa de la célula. El péptido epítopo está unido a partes extracelulares de la molécula MHC de clase I. Por tanto, la función del MHC de clase I es mostrar proteínas intracelulares a las células T citotóxicas (CTL). Sin embargo, el MHC de clase I también puede presentar péptidos generados a partir de proteínas exógenas, en un proceso conocido como presentación cruzada .
Una célula normal mostrará péptidos del recambio proteico celular normal en su MHC de clase I, y los CTL no se activarán en respuesta a ellos debido a mecanismos de tolerancia centrales y periféricos. Cuando una célula expresa proteínas extrañas, como después de una infección viral, una fracción del MHC de clase I mostrará estos péptidos en la superficie celular. En consecuencia, los CTL específicos para el complejo MHC:péptido reconocerán y matarán las células presentes.
Alternativamente, el propio MHC de clase I puede servir como ligando inhibidor para las células asesinas naturales (NK). La reducción de los niveles normales de MHC de clase I de superficie, un mecanismo empleado por algunos virus [4] y ciertos tumores para evadir las respuestas de CTL, activa la destrucción de las células NK.
El receptor B similar a inmunoglobulina (PirB), un receptor de unión a MHCI, participa en la regulación de la plasticidad visual . [5] PirB se expresa en el sistema nervioso central y disminuye la plasticidad de la dominancia ocular en el período crítico del desarrollo y la edad adulta. [5] Cuando se abolió la función de PirB en ratones mutantes, la plasticidad de la dominancia ocular se volvió más pronunciada en todas las edades. [5] Los ratones mutantes con pérdida de función PirB también exhibieron una mayor plasticidad después de la privación monocular durante el período crítico . [5] Estos resultados sugieren que PirB puede estar involucrado en la modulación de la plasticidad sináptica en la corteza visual .
Las moléculas del MHC de clase I son heterodímeros que constan de dos cadenas polipeptídicas, α y β 2 -microglobulina (B2M). Las dos cadenas están unidas de forma no covalente mediante la interacción de B2M y el dominio α 3 . Sólo la cadena α es polimórfica y está codificada por un gen HLA , mientras que la subunidad B2M no es polimórfica y está codificada por el gen de microglobulina Beta-2 . El dominio α 3 atraviesa la membrana plasmática e interactúa con el correceptor CD8 de las células T. La interacción α 3 -CD8 mantiene la molécula MHC I en su lugar mientras que el receptor de células T (TCR) en la superficie de la célula T citotóxica se une a su ligando heterodímero α 1 -α 2 y verifica la antigenicidad del péptido acoplado. Los dominios α 1 y α 2 se pliegan para formar un surco al que se unen los péptidos. Las moléculas del MHC de clase I se unen a péptidos que tienen predominantemente entre 8 y 10 aminoácidos de longitud (Parham 87), pero también se ha informado de la unión de péptidos más largos. [6]
Si bien normalmente se requieren un péptido de alta afinidad y la subunidad B2M para mantener un complejo ternario estable entre el péptido, MHC I y B2M, bajo temperaturas subfisiológicas, se han observado heterodímeros MHC I/B2M estables y deficientes en péptidos . [7] [8] Se han generado moléculas de MHC I sintéticas estables y receptivas a péptidos utilizando un enlace disulfuro entre el MHC I y B2M, denominado "MHC-I abierto". [9]
Los péptidos se generan principalmente en el citosol por el proteosoma . El proteasoma es una macromolécula que consta de 28 subunidades, de las cuales la mitad afectan la actividad proteolítica . El proteasoma degrada las proteínas intracelulares en pequeños péptidos que luego se liberan al citosol. Los proteasomas también pueden ligar distintos fragmentos peptídicos (denominados péptidos empalmados), produciendo secuencias que no son contiguas y, por lo tanto, no están linealmente moldeadas en el genoma. El origen de los segmentos peptídicos empalmados puede ser de la misma proteína (empalme en cis) o de diferentes proteínas (empalme trans). [10] [11] Los péptidos deben translocarse desde el citosol al retículo endoplásmico (RE) para encontrarse con la molécula MHC de clase I, cuyo sitio de unión del péptido se encuentra en la luz del RE. Tienen un pliegue de Ig proximal a la membrana.
La translocación del péptido desde el citosol a la luz del RE se realiza mediante el transportador asociado con el procesamiento de antígenos (TAP). TAP es un miembro de la familia de transportadores ABC y es un polipéptido heterodimérico que abarca múltiples membranas y que consta de TAP1 y TAP2. Las dos subunidades forman un sitio de unión a péptidos y dos sitios de unión a ATP que miran al citosol. TAP se une a los péptidos en el lado citoplasmático y los transloca bajo el consumo de ATP a la luz del RE. La molécula MHC de clase I se carga, a su vez, con péptidos en la luz del RE.
El proceso de carga de péptidos implica varias otras moléculas que forman un gran complejo multimérico llamado complejo de carga de péptidos [12] que consta de TAP, tapasina , calreticulina , calnexina y Erp57 ( PDIA3 ). Calnexin actúa para estabilizar las cadenas α del MHC de clase I antes de la unión de β2m. Tras el ensamblaje completo de la molécula MHC, la calnexina se disocia. La molécula MHC que carece de un péptido unido es inherentemente inestable y requiere la unión de las chaperonas calreticulina y Erp57. Además, la tapasina se une a la molécula MHC y sirve para vincularla a las proteínas TAP y facilita la selección de péptidos en un proceso iterativo llamado edición de péptidos, [13] [14] [15] facilitando así una mayor carga y colocalización de péptidos.
Una vez que el péptido se carga en la molécula MHC de clase I, el complejo se disocia y abandona el RE a través de la vía secretora para llegar a la superficie celular. El transporte de las moléculas del MHC de clase I a través de la vía secretora implica varias modificaciones postraduccionales de la molécula del MHC. Algunas de las modificaciones postraduccionales ocurren en el RE e implican cambios en las regiones de N-glicanos de la proteína, seguidos de cambios extensos en los N-glicanos en el aparato de Golgi . Los N-glicanos maduran completamente antes de llegar a la superficie celular.
Los péptidos que no logran unirse a las moléculas del MHC de clase I en la luz del retículo endoplásmico (RE) se eliminan del RE a través del canal sec61 hacia el citosol, [16] [17] donde podrían someterse a un mayor recorte de tamaño y podrían ser eliminados. translocado por TAP nuevamente al ER para unirse a una molécula de MHC de clase I.
Por ejemplo, se ha observado una interacción de sec61 con albúmina bovina. [18]
Las moléculas del MHC de clase I están cargadas de péptidos generados a partir de la degradación de proteínas citosólicas ubiquitinadas en proteosomas . A medida que los virus inducen la expresión celular de proteínas virales, algunos de estos productos se marcan para su degradación, y los fragmentos peptídicos resultantes ingresan al retículo endoplásmico y se unen a las moléculas del MHC I. Es de esta manera, la vía de presentación de antígenos dependiente del MHC clase I, que las células infectadas por el virus indican a las células T que se están produciendo proteínas anormales como resultado de la infección.
El destino de la célula infectada por el virus es casi siempre la inducción de apoptosis a través de inmunidad mediada por células , reduciendo el riesgo de infectar células vecinas. Como respuesta evolutiva a este método de vigilancia inmune, muchos virus pueden regular negativamente o prevenir la presentación de moléculas de MHC de clase I en la superficie celular. A diferencia de los linfocitos T citotóxicos, las células asesinas naturales (NK) normalmente se inactivan al reconocer las moléculas de MHC I en la superficie de las células. Por lo tanto, en ausencia de moléculas MHC I, las células NK se activan y reconocen la célula como aberrante, lo que sugiere que puede estar infectada por virus que intentan evadir la destrucción inmune. Varios cánceres humanos también muestran una regulación negativa del MHC I, lo que otorga a las células transformadas la misma ventaja de supervivencia de poder evitar la vigilancia inmune normal diseñada para destruir cualquier célula infectada o transformada. [19]
Los genes MHC clase I se originaron en el ancestro común más reciente de todos los vertebrados con mandíbulas y se han encontrado en todos los vertebrados con mandíbulas vivos que se han estudiado hasta ahora. [2] Desde su aparición en los vertebrados con mandíbulas, esta familia de genes ha estado sujeta a muchos caminos evolutivos divergentes a medida que se han producido eventos de especiación . Sin embargo, hay casos documentados de polimorfismos transespecies en genes MHC clase I, donde un alelo particular en un gen MHC clase I relacionado evolutivamente permanece en dos especies, probablemente debido a una fuerte selección de equilibrio mediada por patógenos por parte de patógenos que pueden infectar a ambas. especies. [20] La evolución del nacimiento y la muerte es una de las explicaciones mecanicistas del tamaño de la familia de genes MHC clase I.
La evolución de nacimiento y muerte afirma que los eventos de duplicación de genes hacen que el genoma contenga múltiples copias de un gen que luego pueden sufrir procesos evolutivos separados. A veces, estos procesos dan como resultado la pseudogenización (muerte) de una copia del gen, aunque a veces este proceso da como resultado dos nuevos genes con función divergente. [21] Es probable que los loci del MHC de clase Ib humanos (HLA-E, -F y -G), así como los pseudogenes del MHC de clase I, surgieran de los loci del MHC de clase Ia (HLA-A, -B y -C) en este proceso de nacimiento y muerte. [22]