La hemocromatosis tipo 4 es un trastorno hereditario de sobrecarga de hierro que afecta a la ferroportina , una proteína transportadora de hierro necesaria para exportar el hierro de las células a la circulación. [1] Aunque la enfermedad es poco común, se encuentra en todo el mundo y afecta a personas de diversos grupos étnicos. Si bien la mayoría de las personas con hemocromatosis tipo 4 tienen una forma relativamente leve de la enfermedad, algunas personas afectadas tienen una forma más grave. A medida que la enfermedad progresa, el hierro puede acumularse en los tejidos de las personas afectadas con el tiempo, lo que puede provocar daños en los órganos. [2]
Los síntomas varían mucho entre individuos con hemocromatosis tipo 4. Esta diferencia en los síntomas probablemente se deba a los diferentes tipos de mutaciones SLC40A1 que pueden tener los pacientes. [3] En general, los signos y síntomas de la hemocromatosis tipo 4 son causados por el exceso de hierro en las células, lo que conduce a daño tisular. El daño se debe en gran medida a reacciones oxidativas catalizadas por hierro. El hierro puede intercambiar electrones con una variedad de sustratos, lo que puede conducir a la generación de especies reactivas de oxígeno. Esto puede conducir al estrés oxidativo , la peroxidación lipídica y el daño del ADN, lo que puede provocar la muerte celular. [4] Existen dos formas principales de hemocromatosis tipo 4 (A y B), y los síntomas de estas formas son distintos entre sí. [3]
La hemocromatosis tipo 4A suele tener síntomas más leves que otros tipos de hemocromatosis. Las personas con hemocromatosis tipo 4A tienden a tener hiperferritinemia (ferritina elevada en el plasma sanguíneo) y niveles bajos de transferrina saturada . Es probable que estas personas tengan una sobrecarga de hierro en el hígado y el bazo, principalmente en las células de Kupffer y otros macrófagos. [5] Debido a que la exportación de hierro está alterada, el hierro no está disponible para el transporte por la transferrina circulante. Esta falta de disponibilidad de hierro puede conducir a una anemia leve en pacientes con hemocromatosis tipo 4A porque el hierro es necesario para la síntesis de hemoglobina y los glóbulos rojos tienen una tasa de recambio relativamente alta. [4] Con el tiempo, las reservas de hierro aumentan y las personas con hemocromatosis tipo 4A pueden desarrollar fibrosis hepática. [3]
Los síntomas de la hemocromatosis tipo 4B tienden a ser más graves y se parecen a los de la hemocromatosis tipo 1, 2 y 3. La concentración plasmática de hierro es elevada y los síntomas incluyen dolor articular, diabetes y arritmia. La deposición de hierro en el hígado tiende a ser mayor en el tipo 4B que en el tipo 4A. [5] El daño hepático ocurre con mayor frecuencia en esta forma de hemocromatosis que en el tipo 4A y algunas personas desarrollan cirrosis hepática. [3]
La hemocromatosis tipo 4 es causada por mutaciones del gen SLC40A1, ubicado en el brazo largo del cromosoma 2, específicamente en 2q32.2. El gen SLC40A1 codifica la ferroportina, una proteína responsable de exportar hierro desde las células del intestino, hígado, bazo y riñón, así como desde los macrófagos reticuloendoteliales y la placenta. [6] [7] Se han identificado más de 39 mutaciones en el gen SLC40A1 en pacientes con hemocromatosis tipo 4. [7] Todas las mutaciones SLC40A1 reportadas son deleciones o mutaciones sin sentido, que conducen a la sustitución de aminoácidos. [8]
Las mutaciones en SLC40A1 que cambian la secuencia de aminoácidos pueden provocar la pérdida o ganancia de función de la proteína ferroportina resultante. La mutación de pérdida de función produce un fenotipo diferente al de una mutación de ganancia de función, y estos fenotipos están asociados con dos formas diferentes de hemocromatosis tipo 4. Las mutaciones de pérdida de función son más frecuentes y están asociadas con la hemocromatosis tipo 4A. Estas mutaciones conducen a un defecto en la localización de la ferroportina. Las mutaciones de ganancia de función están asociadas con el tipo 4B y conducen a la producción de ferroportina que resiste la regulación negativa por hepcidina. [8] [9]
A diferencia de otras formas de hemocromatosis, que tienen un patrón de herencia recesivo, el tipo 4 es un trastorno autosómico dominante . El patrón de herencia dominante se da en la hemocromatosis tipo 4 porque la ferroportina es multimérica. En consecuencia, la ferroportina mutante puede asociarse con la ferroportina de tipo salvaje en multímeros e interferir con la función de las proteínas ferroportinas normales. [8]
En la regulación normal del hierro, el hierro se absorbe en el intestino y la ferroportina transporta el hierro desde las células del revestimiento intestinal hasta el torrente sanguíneo. Luego, el hierro en el torrente sanguíneo se une a la transferrina, que transporta el hierro a las células diana. El hierro se almacena en las células y el suero sanguíneo en una proteína llamada ferritina . Los macrófagos reticuloendoteliales, que pueden fagocitar glóbulos rojos, son importantes en el proceso de reciclaje del hierro. La ferroportina se regula positivamente en los macrófagos reticuloendoteliales después de que se produce la fagocitosis, de modo que el hierro de los glóbulos rojos degradados se puede liberar al torrente sanguíneo y transportar a otros tipos de células según sea necesario. La hepcidina , una proteína sintetizada en el hígado en respuesta al hierro o la inflamación, es un regulador de la expresión de la ferroportina. Cuando la hepcidina se une a la ferroportina, esta se fosforila, se endocita, se marca con ubiquitina y se degrada. [6] [7] Se han identificado más de 39 mutaciones en el gen SLC40A1 en pacientes con hemocromatosis tipo 4. [7] La desregulación de la ferroportina en la hemocromatosis tipo 4 puede implicar una falla de la ferroportina para expresarse adecuadamente en la membrana celular, o puede implicar una falla de la ferroportina para responder a la regulación negativa por hepcidina. [8]
La hemocromatosis tipo 4A se caracteriza por una alteración de la exportación de hierro en las células. Los macrófagos reticuloendoteliales son los más afectados. El hierro se acumula preferentemente en las células de Kupffer, que se encuentran en el hígado, y la ferritina sérica aumenta; hay menos hierro disponible para la transferrina circulante, una proteína que se une al hierro y lo transporta a través del torrente sanguíneo a los receptores celulares. [10] [11] Esto significa que, si bien el hierro queda atrapado en ciertos tipos de tejidos, no puede transportarse a los tejidos donde se necesita. La acumulación de hierro en los tejidos debido a la alteración de la exportación de hierro puede provocar un aumento de la saturación de hierro de la transferrina y una sobrecarga de hierro en el parénquima hepático en etapas avanzadas de la enfermedad. [3] Se produce más ferritina para suprimir el daño celular oxidativo, aunque la cantidad de ferritina que las células pueden acumular es limitada. [12]
La hemocromatosis tipo 4B se caracteriza por una liberación anormal de hierro de los macrófagos y enterocitos debido a que la ferroportina mutante es resistente a la proteína hepcidina, que cumple una función reguladora en la ferroportina de tipo salvaje. [9] La absorción intestinal de hierro y la liberación de hierro de los macrófagos aumenta. [3] Por lo tanto, esta forma de la enfermedad conduce a niveles elevados de saturación de transferrina. [9] El resultado es una sobrecarga sistémica de hierro y la deposición de hierro en el hígado se produce principalmente en los hepatocitos. [13]
El diagnóstico se basa en la identificación de los síntomas, la historia clínica, los antecedentes familiares y las pruebas de laboratorio. Los análisis de sangre pueden mostrar niveles elevados de ferritina y niveles bajos, normales o elevados de saturación de transferrina, según la forma de hemocromatosis. El diagnóstico debe confirmarse mediante pruebas genéticas para detectar mutaciones del gen SLC40A1. [14]
El tratamiento se basa en los síntomas y la gravedad de la enfermedad. Se pueden utilizar quelantes de hierro para fijar el exceso de hierro en los tejidos y permitir la excreción del exceso de metal. [15] Las personas con hemocromatosis tipo 4B pueden ser tratadas con flebotomía terapéutica . Sin embargo, las personas con hemocromatosis tipo 4A pueden no requerir tratamiento. Además, la flebotomía terapéutica puede no ser tolerada en personas con tipo 4A porque puede desarrollar anemia a pesar de los niveles elevados de ferritina sérica que se encuentran típicamente en estas personas. [11]
La enfermedad por ferroportina es rara. [16]