La hemocromatosis tipo 3 es un tipo de trastorno por sobrecarga de hierro asociado con deficiencias en el receptor 2 de transferrina . Presenta un patrón de herencia autosómico recesivo . [2] [3] [4] El primer caso confirmado fue diagnosticado en 1865 por el médico francés Trousseau. Más tarde, en 1889, el médico alemán von Recklinghausen indicó que el hígado contiene hierro y, debido a que se consideró que el sangrado era la causa, llamó al pigmento "hemocromatosis". [5] En 1935, el innovador libro del médico inglés Sheldon titulado Haemochromatosis, revisó 311 informes de casos de pacientes y presentó la idea de que la hemocromatosis era un trastorno metabólico congénito. [5] La hemocromatosis hereditaria es un trastorno congénito que afecta la regulación del metabolismo del hierro, lo que provoca un aumento de la absorción intestinal de hierro y una acumulación gradual de depósitos patológicos de hierro en el hígado y otros órganos internos, cápsulas articulares y la piel. [5] La sobrecarga de hierro puede causar enfermedades graves a partir de los 40-50 años. En las etapas finales de la enfermedad, los síntomas principales incluyen cirrosis hepática, diabetes y piel de color bronceado. Existen cuatro tipos de hemocromatosis hereditaria que se clasifican según la edad de aparición y otros factores como la causa genética y el modo de herencia. [6]
La presencia de hemocromatosis tipo 3 se puede percibir a través de sus numerosos signos y síntomas en todos los sistemas corporales. Los sistemas afectados por la hemocromatosis tipo 3 incluyen el sistema esquelético, endocrino, cardiovascular, neurológico, genitourinario y tegumentario. [7] [8] [9] [10] También existen implicaciones asociadas con la hematología de una persona, los resultados de los análisis de laboratorio y su hígado. [11]
Las personas que heredan la hemocromatosis tipo 3 pueden ser asintomáticas en hasta el 75% de los casos. [12] Los síntomas más comunes para aquellos con síntomas pueden incluir fatiga severa (75%), impotencia (45%), artralgia (44%), hepatomegalia (13%), pigmentación de la piel y artritis. [12]
Las enfermedades y condiciones específicas que muestran una correlación con la hemocromatosis tipo 3 son las siguientes:
La enfermedad hemocromatosis tipo 3 se hereda de manera autosómica recesiva. Los individuos con esta enfermedad presentan una mutación en ambas copias del gen TFR2 o como heterocigotos compuestos (dos mutaciones con una mutación en TFR2 y otra en HFE). Las personas con solo una copia de TFR2 mutada y ninguna mutación en HFE se etiquetan como portadores . Los portadores normalmente no presentan signos o síntomas de la enfermedad. Se ha demostrado que esta enfermedad tiene una penetrancia reducida . Por lo tanto, algunas personas con variantes patógenas del gen TFR2 pueden nunca presentar síntomas relacionados con la enfermedad. [13]
El gen implicado en pacientes diagnosticados con hemocromatosis tipo 3 es TFR2 (o HFE3).
La HFE (no es lo mismo que HFE3) es la causa más frecuente de la hemocromatosis hereditaria. [14] El gen HFE proporciona instrucciones para producir una proteína que se encuentra en la superficie de las células, principalmente las células del hígado y del intestino. La proteína HFE también se encuentra en algunas células del sistema inmunológico. La proteína HFE interactúa con otras proteínas en la superficie celular para detectar la cantidad de hierro en el cuerpo. Cuando la proteína HFE se une a una proteína llamada receptor 1 de transferrina, el receptor no puede unirse a una proteína llamada transferrina. Cuando el receptor 1 de transferrina se une a la transferrina, el hierro ingresa a las células del hígado. Por lo tanto, es probable que la proteína HFE regule los niveles de hierro en las células del hígado al evitar que la transferrina se una al receptor 1 de transferrina. La proteína HFE regula la producción de una proteína llamada hepcidina. La hepcidina es producida por el hígado y determina cuánto hierro se absorbe de la dieta y se libera de los sitios de almacenamiento en el cuerpo. Cuando la proteína HFE no está unida al receptor 1 de transferrina, se une a un grupo de otras proteínas que incluyen la hepcidina. La formación de este complejo proteico desencadena la producción de hepcidina. Por lo tanto, cuando la proteína HFE está unida al receptor 1 de transferrina, la producción de hepcidina se desactiva y cuando la proteína HFE no está unida al receptor 1 de transferrina, la producción de hepcidina se activa. [15]
El gen del receptor 2 de transferrina (TFR2) es responsable de codificar una proteína de membrana de tipo II de un solo paso. Esta proteína media la captación celular del hierro unido a la transferrina y puede estar involucrada en el metabolismo del hierro, la función de los hepatocitos y la diferenciación de los eritrocitos. [16]
La mayoría de los casos de hemocromatosis son causados por mutaciones en el gen HFE (regulador homeostático del hierro). [17] La HH tipo 3 se caracteriza por mutaciones heterocigotas compuestas tanto en el receptor de transferrina 2 (TFR2) como en HFE, es decir, una única mutación en cada gen. HFE se encuentra en el cromosoma 6 y TFR2 en el cromosoma 7. [18] [19] Se han encontrado múltiples tipos de mutaciones en TFR2 y asociadas con la HH tipo 3, incluidas mutaciones de terminación prematura, mutaciones sin sentido y mutaciones de cambio de nucleótido. [20]
Las mutaciones heterocigotas en el gen del receptor de transferrina-2 (TFR2 en el cromosoma 7) y la mutación en el gen de la hemocromatosis tipo 3 (HFE3 en el cromosoma 6) son las causas de la hemocromatosis tipo 3. [21] [22]
La enfermedad puede manifestarse sin mostrar síntomas, pero estos pueden aparecer con el tiempo y, por lo tanto, la enfermedad puede volverse más grave. Los síntomas que aparecen al principio de la enfermedad son generalmente menos graves y pueden incluir afecciones como fatiga, debilidad, decoloración de la piel, pérdida del deseo sexual y dolor en las articulaciones. En etapas más avanzadas de la enfermedad, las personas pueden sufrir enfermedades hepáticas, así como enfermedades en otros órganos importantes a medida que se deposita un exceso de hierro con el tiempo. Las personas también pueden desarrollar diabetes, problemas cardíacos y dolor abdominal. [ cita requerida ]
Al igual que muchas enfermedades genéticas o raras, el diagnóstico de la hemocromatosis tipo 3 es complicado. Para formular un diagnóstico, los profesionales de la salud analizan la historia clínica, los síntomas, el examen físico y los resultados de las pruebas de laboratorio. [23]
El Registro de Pruebas Genéticas proporciona información sobre las pruebas genéticas para la hemocromatosis tipo 3. Hay 62 pruebas clínicas diferentes disponibles, incluidas dos pruebas genéticas bioquímicas y 60 pruebas genéticas moleculares. También hay una prueba de investigación disponible. [ cita requerida ]
El tratamiento de la hemocromatosis tipo 3 puede incluir la reducción de los niveles de hierro mediante la extracción de sangre (flebotomía), terapia de quelación del hierro, cambios en la dieta y tratamiento de las complicaciones de la enfermedad. El objetivo del tratamiento es reducir la cantidad de hierro en el cuerpo a niveles normales, prevenir o retrasar el daño orgánico causado por el exceso de hierro y mantener cantidades normales de hierro durante toda la vida. [25] La flebotomía ayuda a eliminar el exceso de hierro del cuerpo. La mayoría de los tratamientos comienzan con una flebotomía terapéutica semanal; en ocasiones, el tratamiento se realiza inicialmente dos veces por semana si los niveles de hierro están elevados. La flebotomía de mantenimiento suele implicar un tratamiento cada 2 a 4 meses. La terapia de quelación del hierro también puede recomendarse para personas que tienen otros problemas de salud. [25] Las recomendaciones dietéticas pueden incluir evitar el alcohol y la carne roja. No se recomienda que las personas con hemocromatosis tomen suplementos de hierro o vitamina C. [25]
La prevalencia en la población étnica noruega de herencia homocigótica y heterocigótica es del 0,8% y del 12-15% respectivamente, lo que hace que la hemocromatosis sea una de las enfermedades hereditarias más comunes en Noruega. [5] La hemocromatosis tipo 1 es uno de los trastornos genéticos más comunes en los Estados Unidos, que afecta a alrededor de 1 millón de personas. Afecta con mayor frecuencia a personas de ascendencia del norte de Europa. Los otros tipos de hemocromatosis se consideran raros y se han estudiado solo en un pequeño número de familias en todo el mundo. [6]
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