En 1532, pasó a las órdenes de Francisco Pizarro en la conquista del Perú.Proveniente de Santo Domingo, había entrado por Paso Caballos en Honduras en su vía terrestre hasta Nicaragua.Luego acompañó a Francisco Pizarro, como capitán, en su empresa en el Perú.Después de que Atahualpa hubiera sido arrestado durante la emboscada de Cajamarca en 1532, Soto lo visitó a menudo durante el confinamiento, y allí emergió una amistad entre los dos hombres.En el trayecto se enfrentó numerosas veces al ejército de Quizquiz, ganando varias batallas y perdiendo algunas.Viendo su ocasión para realizar una conquista famosa como las de Pizarro y Cortés, Soto vendió gran parte de sus bienes y se equipó para la expedición en aquellas tierras inexploradas.Por lo tanto, trajo varias toneladas de equipo distribuidos en herramientas, armas, cañones, perros, y cerdos.Además de los marineros, las naves trajeron a sacerdotes, herreros, artesanos, ingenieros, granjeros y comerciantes.No obstante, a mitad de mayo, la expedición descubrió la capital de la tribu, situada en el sitio que hoy se conoce como Columbia, en Carolina del Sur.La tribu de Choctaw, bajo el liderazgo del cacique Tascalusa, defendió la ciudad fuertemente fortificada.Aunque los españoles ganaron la batalla, perdieron la mayor parte de sus posesiones y cuarenta caballos.Durante la travesía los españoles fueron atacados, cada vez más, por un sistema intermitente de guerrillas.Ellos se negaron a aceptar esta demanda y, en cambio, atacaron el asentamiento español durante la noche.Según cronistas que participaban, la expedición estuvo a punto de ser destruida completamente.Afortunadamente para la avanzada, los Chickasaw les permitieron irse, tal vez, intimidados por el éxito alcanzado.De Soto se mostró muy poco interesado en este descubrimiento porque representaba, para él, un obstáculo a su misión.El encuentro, entre europeos y nativos, posiblemente ocurrió en Caddo Gap (un monumento está en pie en aquella comunidad).Tomando como base los documentos del legado de Soto y a lo que indica Garcilaso, los españoles volvieron posteriormente al río Misisipi.[4] Puesto que de Soto era considerado inmortal entre los nativos, su cuerpo fue ocultado en mantas lastradas con arena por sus hombres, quienes después lo hundieron en medio del río Misisipi durante la noche.
