Nunca fue conde de Tendilla, como muchas informaciones, biografías y publicaciones erróneamente le adjudican, ya que el título y mayorazgo recayó en su hermano mayor, Luis Hurtado de Mendoza.

El lugar del nacimiento de Antonio de Mendoza es muy discutido, se considera tradicionalmente Granada, donde su padre era capitán general, pero Arthur Scott Aiton ofreció como alternativa Alcalá la Real (Jaén), y a este siguieron muchos otros, como Guillermo Tovar de Teresa.

También se dice que fue Valladolid, porque su primera fundación en Nueva España fue una ciudad con dicho nombre, actualmente llamada Morelia.

Francisco Javier Escudero Buendía aportó prueba documental del expediente de caballero de su nieto Francisco Fernández de Córdoba y Mendoza, en donde su genealogía no deja lugar a dudas, afirmando que su abuelo nació en Mondéjar (Guadalajara, España).

Esta misma identificación la tuvo con la nueva tierra americana: Da Priesa en que se venga luego tu hermano don Antonio, que me escrivió el marqués de Denia que lo enbiase, y di a Lázaro de Peralta lo que le haga de vestir y sea a la castellana, y véngase luego él y los Añascos con él.

Esta actitud mendocina recordará mucho a la Guerra del Mixtón, por muchos motivos, porque en aquella ocasión también el ejército contaba con un numeroso contingente indígena, y además porque la respuesta frente a los sublevados fue similar.

La partida mendocina atacó el baluarte defensivo sin piedad, utilizando incluso fuego de alquitrán, apresando en su huida al desgraciado alcaide, torturándolo y ajusticiándolo después.

Este fue, sin duda, uno de los principales argumentos de su nombramiento como primer virrey americano —aunque también ayudó mucho que fuera camarero real en 1530— y su experiencia junto a los moriscos, su ejemplo a la hora de afrontar el gobierno de Nueva España, donde no pocas veces (en las ordenanzas, en el urbanismo, en la política económica, en los descubrimientos, en sus relaciones con la iglesia, etc.) aplicó comportamientos aprendidos y heredados en Granada.

Y como los cargos fuesen plenamente probados Nuño sería enviado preso a Castilla, en 1538.

Durante los quince años de su mandato en Nueva España, las leyes administrativas que impartió le convirtieron en el supremo organizador del virreinato novohispano.

Se descubrió en Lima un plan de conspiración para apresar a los oidores y enviarlos a España luego que falleciese el Virrey, que se hallaba muy enfermo y al borde de la muerte.

Se sindicó como cabecilla del complot al general Pedro de Hinojosa, mas este caudillo supo congraciarse a tiempo con los oidores y quien fue ajusticiado fue su lugarteniente Luis de Vargas.

Muchos descontentos que residían en el Cuzco pasaron a Charcas (actual Bolivia) donde fraguaron una nueva rebelión, pero don Antonio de Mendoza ya no se enteraría de ello.