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Receptor del factor 1 estimulante de colonias

El receptor del factor estimulante de colonias 1 (CSF1R), también conocido como receptor del factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSFR), y CD115 (Clúster de diferenciación 115), es una proteína de la superficie celular codificada por el gen CSF1R humano (conocido también como c -FMS). [5] [6] CSF1R es un receptor que puede ser activado por dos ligandos : el factor estimulante de colonias 1 (CSF-1) y la interleucina-34 (IL-34). CSF1R se expresa altamente en células mieloides y la señalización de CSF1R es necesaria para la supervivencia , proliferación y diferenciación de muchos tipos de células mieloides in vivo e in vitro . La señalización de CSF1R está implicada en muchas enfermedades y está dirigida a terapias para el cáncer , la neurodegeneración y las enfermedades inflamatorias óseas .

Gene

En el genoma humano, el gen CSF1R se localiza en el cromosoma 5 (5q32), y en ratones el gen Csf1r se localiza en el cromosoma 18 (18D). CSF1R tiene una longitud de 60.002 kilobases (kbs). Las células madre hematopoyéticas expresan CSF1R en niveles bajos, pero CSF1R se expresa altamente en tipos de células mieloides más diferenciadas , como monocitos , macrófagos , osteoclastos , células dendríticas mieloides , microglía y células de Paneth . [7] La ​​expresión de CSF1R está controlada por dos promotores alternativos que están activos en tipos de tejidos específicos. El exón 1 de CSF1R se transcribe específicamente en células trofoblásticas, mientras que el exón 2 se transcribe específicamente en macrófagos. La activación de la transcripción de CSF1R está regulada por varios factores de transcripción, incluidos Ets y PU.1 . La expresión en macrófagos del gen CSF1R está regulada por el promotor aguas arriba del exón 2 y otra región altamente conservada denominada elemento regulador intrónico fms (FIRE). FIRE es una región de 250 pb en el intrón 2 que regula el alargamiento de la transcripción durante la transcripción de CSF1R en macrófagos. La eliminación específica de FIRE previene la diferenciación únicamente de tipos de macrófagos específicos, como la microglía cerebral y los macrófagos en la piel, los riñones, el corazón y el peritoneo, mientras que la eliminación de todo el gen Csf1r de ratón previene ampliamente la diferenciación de los macrófagos, lo que provoca profundos defectos de desarrollo. [8] Además, el primer intrón del gen CSF1R contiene un pseudogén procesado con proteína ribosomal L7 transcripcionalmente inactiva , orientado en la dirección opuesta al gen CSF1R . [5]

Proteína

Esquema que muestra cómo la unión del ligando a los receptores tirosina quinasas (RTK), como CSF1R, promueve la dimerización del receptor, que es importante para la señalización del receptor.

CSF1R, la proteína codificada por el gen CSF1R, es un receptor transmembrana de tirosina quinasa y miembro de la familia de receptores de tirosina-proteína quinasas CSF1/PDGF . CSF1R tiene 972 aminoácidos, se prevé que tenga un peso molecular de 107,984 kilo daltons y está compuesto por un dominio extracelular y citoplasmático . El dominio extracelular tiene 3 dominios de inmunoglobulina (Ig) N-terminal (D1-D3) que se unen al ligando, 2 dominios de Ig (D4-D5) que estabilizan el ligando, una región conectora y una hélice transmembrana de paso único. El dominio citoplasmático tiene un dominio yuxtamembrana y un dominio de tirosina quinasa que está interrumpido por un dominio de inserción de quinasa. En reposo, el dominio yuxtamembrana de CSF1R entra en una posición autoinhibitoria para evitar la señalización del dominio citosólico de CSF1R. [8] Tras la unión del ligando a dominios de Ig extracelulares, CSF1R dimeriza de forma no covalente y autofosforila varios residuos de tirosina. Esta primera ola de fosforilación de tirosina de CSF1R crea dominios de unión a fosfotirosina a los que las proteínas efectoras pueden unirse e iniciar diversas respuestas celulares. Muchas proteínas se fosforilan en tirosina en respuesta a la señalización de CSF1R ( Tabla 1 ), incluidas p85 , Cbl y Gab3 , que son importantes para la supervivencia, la diferenciación, la quimiotaxis y el citoesqueleto de actina de las células mieloides. La primera ola de fosforilación de tirosina también conduce a la dimerización covalente de CSF1R mediante enlaces disulfuro . La dimerización covalente de CSF1R es importante para una serie de modificaciones del propio CSF1R, incluida una segunda ola de fosforilación de tirosina, fosforilación de serina, ubiquitinación y, finalmente, endocitosis que finaliza la señalización mediante el tráfico del complejo ligando-CSF1R al lisosoma para su degradación. [9] El factor estimulante de colonias 1 (CSF-1) y la interleucina-34 (IL-34) son ligandos de CSF1R . Ambos ligandos regulan la supervivencia, proliferación y diferenciación de las células mieloides, pero CSF-1 e IL-34 difieren en su estructura, distribución en el cuerpo y las cascadas de señalización celular específicas que se activan al unirse a CSF1R. [8]

Función

osteoclastos

Sección transversal ilustrada de un osteoclasto activado.

Los osteoclastos son células multinucleadas que absorben y eliminan el hueso, lo cual es fundamental para el crecimiento de huesos nuevos y el mantenimiento de la resistencia ósea. Los osteoclastos son fundamentales para el ciclo de remodelación ósea que se logra mediante la formación de hueso por parte de los osteoblastos , la reabsorción por parte de los osteoclastos y la remodelación por parte de los osteoblastos. [10] Las células precursoras de los osteoclastos y los osteoclastos maduros requieren la estimulación de CSF1R para sobrevivir. El bloqueo de la señalización de CSF1R evita que las células precursoras de osteoclastos proliferen, maduren y se fusionen en células multinucleadas. La estimulación de CSF1R promueve la osteoclastogénesis (diferenciación de monocitos en osteoclastos). "La señalización de CSF1R en los precursores de los osteoclastos promueve la supervivencia mediante la regulación positiva de la proteína Bcl-X (L) , un inhibidor de la caspasa-9 proapoptótica" . La señalización de CSF1R en osteoclastos maduros promueve la supervivencia mediante la estimulación de la quinasa mTOR/S6 y el cotransportador Na/HCO3, NBCn1. [11] La señalización de CSF1R también regula directamente la función de los osteoclastos. Los osteoclastos migran a lo largo de la superficie del hueso y luego se adhieren al hueso para degradar y reabsorber la matriz ósea. La señalización de CSF1R regula positivamente este comportamiento, aumentando la quimiotaxis de los osteoclastos y la reabsorción ósea. [10]

Monocitos y macrófagos.

Esquema ilustrado de monocitos, macrófagos derivados de monocitos y células de Kupffer residentes en el hígado.

Los monocitos y los macrófagos son fagocitos mononucleares . Los monocitos circulan en la sangre y son capaces de diferenciarse en macrófagos o células dendríticas , y los macrófagos son células residentes en tejidos terminalmente diferenciadas . La señalización de CSF1R es necesaria para la diferenciación de la microglía y las células de Langerhans que se derivan de células progenitoras del saco vitelino con alta expresión de CSF1R. [7] La ​​señalización de CSF1R solo se requiere parcialmente para otros macrófagos tisulares y no es necesaria para la monocitopoyesis (producción de monocitos y macrófagos) a partir de células madre hematopoyéticas . [7] Los macrófagos del timo y los ganglios linfáticos son casi completamente independientes de la señalización del CSF1R. En macrófagos cuya supervivencia depende total o parcialmente de la señalización de CSF1R, CSF1R promueve la supervivencia activando PI3K . [9] La señalización de CSF1R también regula la función de los macrófagos. Una función de la señalización de CSF1R es promover la protección y curación del tejido después de un daño. El daño al riñón provoca una regulación positiva de CSF-1 y CSF1R en las células epiteliales tubulares. Esto promueve la proliferación y supervivencia de las células epiteliales tubulares lesionadas y promueve fenotipos antiinflamatorios en los macrófagos residentes para promover la curación del riñón. [10] Por último, la activación de CSF1R es una fuerte señal quimiocinética que induce la polarización de los macrófagos y la quimiotaxis hacia la fuente del ligando de CSF1R. Esta respuesta de los macrófagos requiere cambios morfológicos rápidos que se logran mediante la remodelación del citoesqueleto de actina a través de las vías de señalización Src/ Pyk2 y PI3K . [9]

microglía

Tinción de inmunofluorescencia de microglía homeostática en la retina de un ratón adulto sano.

La microglía son los fagocitos residentes en los tejidos del sistema nervioso central . La señalización de CSF1R promueve la migración de células precursoras de microglía primitivas desde el saco vitelino embrionario al cerebro en desarrollo antes de la formación de la barrera hematoencefálica . En el desarrollo perinatal, la microglia juega un papel decisivo en la poda sináptica , un proceso en el que la microglia fagocita sinapsis débiles e inactivas mediante la unión del receptor microglial del complemento 3 (CR3) (complejo de CD11b y CD18 ) al iC3b unido a la sinapsis. La pérdida de función de Csf1r inhibe la poda sináptica y conduce a un exceso de sinapsis no funcionales en el cerebro. En la edad adulta, se requiere CSF1R para la proliferación y supervivencia de la microglía. [12] La inhibición de la señalización de CSF1R en la edad adulta provoca un agotamiento (muerte) casi completo (>99 %) de la microglía cerebral; sin embargo, la reversión de la inhibición de CSF1R estimula la microglía restante para que prolifere y repoblara nichos libres de microglía en el cerebro. [13] La producción de ligandos de CSF1R, CSF-1 e IL-34, aumenta en el cerebro después de una lesión o infección viral, lo que hace que la microglía prolifere y ejecute respuestas inmunitarias. [12]

Células progenitoras neuronales

Tinción de inmunofluorescencia de células progenitoras neurales (verde), vasculatura (rojo) y astrocitos (azul).

Se ha descubierto que la señalización de CSF1R desempeña funciones importantes en células no mieloides, como las células progenitoras neurales, células multipotentes que pueden autorrenovarse o diferenciarse terminalmente en neuronas , astrocitos y oligodendrocitos . Los ratones con pérdida de función de Csf1r tienen significativamente más células progenitoras neurales en las zonas generativas y menos neuronas maduras en las láminas del cerebro anterior debido a la falla en la maduración de las células progenitoras y la migración radial. Estos fenotipos también se observaron en animales con desactivación condicional de Csf1r específicamente en células progenitoras neurales, lo que sugiere que la señalización de CSF1R por parte de las células progenitoras neurales es importante para la maduración de ciertas neuronas. [11] Los estudios que utilizan células progenitoras neurales cultivadas también muestran que la señalización de CSF1R estimula la maduración de las células progenitoras neurales. [12]

células de la línea germinal

CSF1R se expresa en ovocitos , trofoblasto y embriones fertilizados antes de su implantación en el útero . [8] Los estudios que utilizan embriones tempranos de ratón in vitro han demostrado que la activación de CSF1R estimula la formación de la cavidad del blastocisto y aumenta la cantidad de células trofoblásticas. Los ratones con pérdida de función de Csf1r exhiben varias anomalías del sistema reproductivo en el ciclo estral y las tasas de ovulación , así como una reducción de los folículos antrales y los macrófagos ováricos. No está claro si la disfunción de la ovulación en ratones con pérdida de función de Csf1r se debe a la pérdida de los efectos protectores de los macrófagos ováricos o a la pérdida de la señalización de CSF1R en los propios ovocitos. [11]

Significación clínica

Enfermedad ósea

La radiografía (A), la tomografía computarizada (B) y la resonancia magnética (C, D) muestran osteólisis del hueso en el cráneo de un individuo con enfermedad de Gorham-Stout.

La remodelación ósea está regulada por una regulación cruzada mutua entre osteoclastos y osteoblastos. Como resultado, la disfunción de la señalización de CSF1R afecta directamente a la reabsorción (osteoclastos) e indirectamente afecta al depósito óseo (osteoblastos). En afecciones de artritis inflamatoria como la artritis reumatoide , la artritis psoriásica y la enfermedad de Crohn , los macrófagos sinoviales secretan la citocina proinflamatoria TNF-α que estimula las células estromales y los osteoblastos para que produzcan LCR-1. El aumento de CSF-1 promueve la proliferación de osteoclastos y precursores de osteoclastos y aumenta la reabsorción ósea de osteoclastos. Este aumento patógeno de la actividad de los osteoclastos provoca una pérdida ósea anormal u osteólisis . [14] En modelos animales de artritis reumatoide, la administración de CSF-1 aumenta la gravedad de la enfermedad, mientras que la pérdida de función de Csf1r reduce la inflamación y la erosión de las articulaciones. [10] En una enfermedad ósea poco común llamada enfermedad de Gorham-Stout , la producción elevada de LCR-1 por las células endoteliales linfáticas produce de manera similar osteoclastogénesis y osteólisis excesivas . [8] Además, también se ha descubierto que la pérdida posmenopáusica de estrógeno afecta la señalización del CSF1R y causa osteoporosis . La deficiencia de estrógenos causa osteoporosis al aumentar la producción de TNF-α por parte de las células T activadas . Al igual que en la artritis inflamatoria, el TNF-α estimula las células estromales para que produzcan CSF-1, lo que aumenta la señalización de CSF1R en los osteoclastos. [15]

Cáncer

Esquema del microambiente tumoral del cáncer de mama. Los cánceres secretan muchas señales, incluido el factor estimulante de colonias que activa TAM CSF1R y promueve el crecimiento y la supervivencia del tumor.

Los macrófagos asociados a tumores (TAM) reaccionan a los cánceres en etapa temprana con respuestas inmunes antiinflamatorias que favorecen la supervivencia del tumor a expensas del tejido sano. La infiltración tumoral por TAM que expresan CSF1R produce un pronóstico negativo y se correlaciona con tasas de supervivencia deficientes para personas con linfoma y tumores sólidos. El microambiente del tumor a menudo produce niveles elevados de CSF-1, lo que crea un circuito de retroalimentación positiva en el que el tumor estimula la supervivencia de los TAM y los TAM promueven la supervivencia y el crecimiento del tumor. Por lo tanto, la señalización de CSF1R en TAM está asociada a la supervivencia del tumor, la angiogénesis , la resistencia a la terapia y la metástasis . La producción de CSF-1 por tumores cerebrales llamados glioblastomas hace que la microglía (macrófagos residentes en el cerebro) exhiba fenotipos inmunosupresores y permisivos para los tumores. [16] La inhibición de CSF1R en modelos de glioblastoma de ratón es beneficiosa y mejora la supervivencia al inhibir las funciones de la microglía promotoras de tumores. Los modelos de cáncer de mama en ratones también muestran que la pérdida de función de Csf1r retrasa la infiltración y metástasis de TAM. Debido a que los macrófagos y la microglia anticancerígenos dependen de la señalización de GM-CSF e IFN-γ en lugar de CSF-1, la inhibición de la señalización de CSF1R se ha postulado como un objetivo terapéutico en el cáncer para agotar preferentemente los TAM permisivos a los tumores. [8] [12] Además, las mutaciones en el gen CSF1R están asociadas con ciertos cánceres, como la leucemia mielomonocítica crónica y la leucemia mieloblástica aguda tipo M4 . [17]

Desórdenes neurológicos

Leucoencefalopatía de inicio en la edad adulta

Debido a la importancia del gen CSF1R en la supervivencia, maduración y función de las células mieloides, la pérdida de función en ambas copias heredadas del gen CSF1R provoca mortalidad posnatal. Las mutaciones heterocigotas en el gen CSF1R previenen la señalización de CSF1R y causan una enfermedad neurodegenerativa autosómica dominante llamada leucoencefalopatía de inicio en la edad adulta , que se caracteriza por demencia , disfunción ejecutiva y convulsiones . La pérdida parcial de CSF1R en la leucoencefalopatía de inicio en la edad adulta hace que la microglía presente déficits morfológicos y funcionales (alteración de la producción de citocinas y fagocitosis ), lo que se asocia con daño axonal , desmielinización y pérdida neuronal. La señalización mediante un complejo DAP12 - TREM2 en la microglia está aguas abajo de la señalización de CSF1R y es necesaria para la fagocitosis de los desechos celulares de la microglia y el mantenimiento de la homeostasis cerebral. [18] [12] La deficiencia de TREM2 en células mieloides cultivadas previene la estimulación de la proliferación mediante el tratamiento con CSF-1. Las similitudes entre la enfermedad de Nasu-Hakola (causada por mutaciones en DAP12 o TREM2 ) y la leucoencefalopatía de inicio en la edad adulta sugieren que la pérdida parcial de la señalización de CSF1R en la microglía promueve la neurodegeneración. También se observan defectos en la neurogénesis y la supervivencia neuronal en la leucoencefalopatía de inicio en la edad adulta debido a una alteración de la señalización del CSF1R en las células progenitoras neurales. [12]

Otras enfermedades y trastornos cerebrales

Esquema de la microglía cerebral y los macrófagos periféricos infiltrados que generan respuestas inmunitarias contra la placa de β-amiloide.

La señalización de CSF1R está implicada en varias enfermedades y trastornos del sistema nervioso central . La investigación que utiliza modelos animales de epilepsia ( convulsiones inducidas por ácido kaínico ) sugiere que la señalización del CSF1 durante las convulsiones protege a las neuronas activando la señalización neuronal CREB . El agonismo de CSF1R durante las convulsiones aumenta la supervivencia neuronal, mientras que la pérdida de función de Csf1r específica de la neurona empeora la excitotoxicidad del ácido kaínico , lo que sugiere que la señalización de CSF1R en las neuronas protege directamente contra el daño neuronal relacionado con las convulsiones. [12] Aunque la señalización de CSF1R es beneficiosa en ciertos contextos, es perjudicial en enfermedades en las que la microglía provoca daño tisular. En la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 1 , la secreción de LCR-1 de las células endoneurales estimula la proliferación y activación de macrófagos y microglia que causan desmielinización. Asimismo, en la esclerosis múltiple , la señalización del CSF1R favorece la supervivencia de la microglía inflamatoria que promueve la desmielinización. La inhibición de CSF1R reduce profilácticamente la desmielinización en el modelo animal experimental de encefalomielitis autoinmune . El papel de la señalización del CSF1R en la enfermedad de Alzheimer es más complicado porque la microglía protege y daña el cerebro en respuesta a la patología de la enfermedad de Alzheimer. "CSF-1 estimula la microglía humana cultivada primaria para fagocitar los péptidos Aβ 1–42 tóxicos" . La microglia también inicia respuestas inmunes dependientes de TREM2 a las placas amiloides que protegen las neuronas. [19] [20] Sin embargo, la microglía de la enfermedad de Alzheimer también secreta excesivamente citocinas inflamatorias y poda las sinapsis, lo que promueve la pérdida de sinapsis, la muerte neuronal y el deterioro cognitivo . [21] Tanto la estimulación como la inhibición de CSF1R mejoran la función cognitiva en modelos de enfermedad de Alzheimer. [12] Por lo tanto, la microglía parece tener funciones protectoras y neurotóxicas durante la neurodegeneración de la enfermedad de Alzheimer. [22] [23] Se han informado hallazgos similares en estudios de lesiones del cerebro de ratón, que mostraron que la inhibición de CSF1R después de la lesión mejora la recuperación, pero la inhibición durante la lesión empeora la recuperación. [12] Las terapias dirigidas a CSF1R para trastornos neurológicos pueden afectar las funciones de la microglía tanto perjudiciales como beneficiosas.

Terapéutica

Estructura química de Pexidartinib (PLX3397), un inhibidor de molécula pequeña de CSF1R aprobado por la FDA.
Estructura del anticuerpo monoclonal Cadena ligera y pesada de Emactuzumab complejada con CSF1R.

Debido a que la señalización de TAM CSF1R es permisiva para los tumores y puede causar resistencia al tratamiento del tumor, la señalización de CSF1R es un objetivo terapéutico prometedor en el tratamiento del cáncer. Varios estudios han investigado la eficacia del inhibidor de CSF1R como monoterapia y como terapia combinada en cánceres refractarios y metastásicos. Se encuentran en desarrollo clínico varios inhibidores de moléculas pequeñas y anticuerpos monoclonales dirigidos a CSF1R para la terapia del cáncer ( Tabla 2 ). Pexidartinib (PLX3397) es una molécula pequeña inhibidora de la tirosina de CSFR (así como cKIT , FLT3 y VEGFR ) con mayor desarrollo clínico hasta el momento. Varios ensayos clínicos concluidos y simultáneos han probado la eficacia y seguridad de Pexidartinib como monoterapia para el melanoma con mutación de c-kit , el cáncer de próstata , el glioblastoma , el linfoma de Hodgkin clásico , el neurofibroma , el sarcoma y las leucemias . [16] En 2019, Pexidartinib fue aprobado por la FDA para el tratamiento de tumores tenosinoviales de células gigantes de tipo difuso , un tumor no maligno que se desarrolla a partir del tejido sinovial que recubre las articulaciones. [24]

Seguridad de la inhibición de CSF1R

La seguridad de los inhibidores del CSF1R se ha caracterizado ampliamente en ensayos clínicos para las diferentes moléculas pequeñas y anticuerpos monoclonales en la Tabla 2. En algunos estudios, no se encontró que los inhibidores del CSF1R tuvieran toxicidad limitante de la dosis, mientras que otros estudios sí observaron toxicidad en dosis altas y tuvieron definió una dosis máxima tolerada . En múltiples estudios, los efectos adversos más frecuentes incluyeron fatiga , elevación de las enzimas hepáticas ( creatina quinasa , lactato deshidrogenasa , aspartato aminotransferasa , alanina transaminasa ), edema , náuseas , lagrimeo y reducción del apetito, pero no se encontraron signos de toxicidad hepática . Existen algunas diferencias en los efectos secundarios del anticuerpo monoclonal en comparación con los inhibidores de CSF1R de molécula pequeña. El edema fue más común con el tratamiento con anticuerpos monoclonales en comparación con las moléculas pequeñas, lo que sugiere que la respuesta inmune a los anticuerpos monoclonales puede provocar algunos efectos secundarios. Además, algunos inhibidores de moléculas pequeñas no son específicos del CSF1R y los efectos fuera del objetivo podrían explicar los efectos secundarios observados. Por ejemplo, se descubrió que el tratamiento con Pexidartinib cambia el color del cabello, presumiblemente por su impacto en la quinasa KIT . En general, los inhibidores del CSF1R tienen perfiles de seguridad favorables con una toxicidad limitada. [dieciséis]

Controversia

Los inhibidores de CSF1R como PLX5622 se utilizan ampliamente para estudiar el papel de la microglía en modelos preclínicos en ratones de enfermedad de Alzheimer, accidente cerebrovascular , lesión cerebral traumática y envejecimiento . PLX5622 se utiliza normalmente para la investigación de microglía porque PLX5622 tiene una mayor biodisponibilidad cerebral y especificidad de CSF1R en comparación con otros inhibidores de CSF1R como PLX3397 . [13] En 2020, los investigadores David Hume ( Universidad de Queensland ) y Kim Green ( UCI ) publicaron una carta en la revista académica PNAS defendiendo el uso de inhibidores de CSF1R de molécula pequeña para estudiar la microglía en enfermedades cerebrales. [25] Esta carta fue en respuesta a un artículo de investigación principal publicado en PNAS por el corresponsal principal Eleftherios Paschalis ( HMS ) y otros que proporcionaron evidencia de que la investigación de microglía utilizando PLX5622 se ve confundida por la inhibición de CSF1R en macrófagos periféricos. Paschalis y sus colegas publicaron una carta posterior en PNAS defendiendo los hallazgos de su investigación publicada. [26]

Interacciones

Se ha demostrado que el receptor del factor 1 estimulante de colonias interactúa con:

Ver también

Referencias

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Otras lecturas

enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .