Las células de Paneth son células del epitelio del intestino delgado , junto con las células caliciformes , los enterocitos y las células enteroendocrinas . [1] Algunos también se pueden encontrar en el ciego y el apéndice . Se encuentran situadas debajo de las células madre intestinales en las glándulas intestinales (también llamadas criptas de Lieberkühn ) y de los grandes gránulos refringentes eosinófilos que ocupan la mayor parte de su citoplasma .
Cuando se exponen a bacterias o antígenos bacterianos , las células de Paneth secretan varios compuestos antimicrobianos (en particular defensinas y lisozima ) que se sabe que son importantes en la inmunidad y la defensa del huésped en la luz de la glándula intestinal, contribuyendo así al mantenimiento de la barrera gastrointestinal. controlando las bacterias entéricas. Por tanto, las células de Paneth desempeñan un papel en el sistema inmunológico innato .
Las células de Paneth llevan el nombre del patólogo del siglo XIX Joseph Paneth .
Las células de Paneth se encuentran en todo el intestino delgado y en el apéndice en la base de las glándulas intestinales . [2] Hay un aumento en el número de células de Paneth hacia el final del intestino delgado. [3] Al igual que los otros linajes de células epiteliales en el intestino delgado, las células de Paneth se originan en la región de células madre cerca de la parte inferior de la glándula. [4] Hay un promedio de 5 a 12 células de Paneth en cada cripta del intestino delgado. [5]
A diferencia de otros tipos de células epiteliales, las células de Paneth migran hacia abajo desde la región de las células madre y se asientan justo al lado de ella. [4] Esta estrecha relación con la región de las células madre sugiere que las células de Paneth son importantes para defender las células madre de la glándula del daño microbiano, [4] aunque su función no se conoce por completo. [2] Además, entre los cuatro linajes de células intestinales antes mencionados, las células de Paneth viven más tiempo (aproximadamente 57 días). [6]
Las células de Paneth secretan péptidos y proteínas antimicrobianos, que son "mediadores clave de las interacciones huésped-microbio, incluido el equilibrio homeostático con la microbiota colonizadora y la protección inmune innata contra los patógenos entéricos". [7]
Las criptas del intestino delgado albergan células madre que sirven para reponer constantemente las células epiteliales que mueren y se pierden de las vellosidades . [7] Las células de Paneth apoyan la barrera física del epitelio proporcionando señales de nicho esenciales a sus células madre intestinales vecinas. La protección y estimulación de estas células madre es esencial para el mantenimiento a largo plazo del epitelio intestinal , en el que las células de Paneth desempeñan un papel fundamental. [8]
Las células de Paneth presentan secreción merocrina , es decir, secreción mediante exocitosis . [9]
Las células de Paneth son estimuladas para secretar defensinas cuando se exponen a bacterias (tanto de tipo Gram positivo como Gram negativo ), o a productos bacterianos como lipopolisacárido , ácido lipoteicoico , dipéptido muramil y lípido A. [10] También son estimulados por señales colinérgicas que normalmente preceden a la llegada de alimentos que potencialmente pueden contener una nueva carga bacteriana. [10]
Las células de Paneth detectan bacterias a través de la activación del receptor tipo peaje (TLR) dependiente de MyD88 , que luego desencadena la acción antimicrobiana. [11] Por ejemplo, la investigación demostró que en los gránulos secretores, las células de Paneth murinas y humanas expresan altos niveles de TLR9 . Los TLR9 reaccionan a CpG-ODN y oligonucleótidos no metilados, patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) típicos del ADN bacteriano. La internalización de estos PAMP y la activación de TLR9 conducen a la desgranulación y liberación de péptidos antimicrobianos y otras secreciones. [12] Sorprendentemente, las células murinas de Paneth no expresan transcripciones de ARNm para TLR4 . [5]
Las principales moléculas de defensa secretadas por las células de Paneth son las alfa-defensinas , conocidas como cripdinas en ratones. [13] Estos péptidos tienen dominios hidrofóbicos y cargados positivamente que pueden interactuar con los fosfolípidos en las membranas celulares . Esta estructura permite que las defensinas se inserten en las membranas, donde interactúan entre sí para formar poros que alteran la función de la membrana y provocan la lisis celular. Debido a la mayor concentración de fosfolípidos cargados negativamente en las membranas celulares bacterianas que en las de vertebrados , las defensinas se unen preferentemente a las células bacterianas y las alteran, preservando las células que protegen. [14]
Las células de Paneth humanas producen dos α-defensinas conocidas como α-defensina humana HD-5 (DEFA5) y HD-6 (DEFA6) . [15] HD-5 tiene un amplio espectro de actividad letal contra bacterias Gram positivas y Gram negativas, así como contra hongos ( Listeria monocytogenes , Escherichia coli , Salmonella typhimurium y C andida albicans ). [5] La actividad antimicrobiana del HD-6 consiste en autoensamblarse en redes extracelulares que atrapan las bacterias en el intestino y evitan así su translocación a través de la barrera epitelial. [dieciséis]
Las células de Paneth humanas también producen otros AMP, incluida la lisozima , la fosfolipasa A2 secretora y la proteína IIIA derivada de los islotes regeneradores . [17] La lisozima es una enzima antimicrobiana que disuelve las paredes celulares de muchas bacterias, y la fosfolipasa A2 es una enzima especializada en la lisis de fosfolípidos bacterianos . [10] Esta batería de moléculas secretoras proporciona a las células de Paneth un potente arsenal contra un amplio espectro de agentes, incluidas bacterias, hongos e incluso algunos virus envueltos . [18]
Durante la secreción convencional de proteínas, las proteínas se transportan a través del complejo ER-Golgi empaquetadas en gránulos secretores y liberadas al espacio extracelular. En caso de que los patógenos invasivos alteren el aparato de Golgi , causando un deterioro en la secreción de proteínas antimicrobianas de las células de Paneth, existe una vía de secreción alternativa: se ha demostrado que la lisozima puede redirigirse a través de la autofagia secretora . En la autofagia secretora, la carga se transporta en una vesícula LC3+ y se descarga en la membrana plasmática , evitando así el complejo ER-Golgi. No todas las bacterias provocan la autofagia secretora: las bacterias comensales, por ejemplo, no provocan la degradación del aparato de Golgi y, por lo tanto, no desencadenan la autofagia secretora de la lisozima . Se cree que una disfunción en la autofagia secretora es un posible factor que contribuye a la enfermedad de Crohn. [19]
Las células de Paneth mantienen la salud del intestino actuando como macrófagos ; Se ha demostrado que las células de Paneth eliminan las células moribundas mediante la captación de células apoptóticas. La función fagocítica de las células de Paneth se descubrió mediante una serie de experimentos, uno de los cuales utilizó ratones que fueron irradiados con una dosis baja de cesio-137 (137Cs), imitando la quimioterapia a la que se someten los pacientes con cáncer. [20] Estos hallazgos pueden ser importantes para abordar los efectos secundarios que sufren los pacientes con cáncer cuya salud intestinal se ve dañada por la quimioterapia: aproximadamente el 40 % de todos los pacientes de terapia contra el cáncer experimentan mucositis gastrointestinal (GI) durante su tratamiento, y el número aumenta al 80 %. en pacientes que reciben irradiación abdominal o pélvica . [21]
Las células de Paneth participan en la vía de señalización Wnt y en la vía de señalización Notch , que regulan la proliferación de células madre intestinales y enterocitos necesarios para la renovación de las células epiteliales. Expresan los ligandos Wnt canónicos: Wnt3a , Wnt9b y Wnt11 , que se unen a los receptores Frizzled de las células madre intestinales para impulsar la señalización de β-catenina / Tcf . Las células de Paneth también son una fuente importante de ligandos de Notch DLL1 y DLL4 , que se unen a los receptores de Notch Notch1 y Notch2 en las células madre intestinales y los progenitores de enterocitos . [8]
Sin embargo, recientemente se ha descubierto que el potencial regenerativo de las células epiteliales intestinales disminuye con el tiempo como resultado de que las células de Paneth envejecidas secretan la proteína Notum , que es un inhibidor extracelular de la señalización Wnt. Si se inhibe la secreción de Notum, podría aumentar el potencial regenerativo del epitelio intestinal. [22]
Se ha establecido que el zinc es esencial para el funcionamiento de las células de Paneth. Un defecto en el transportador de Zn (ZnT)2 altera la función de las células de Paneth al provocar una secreción descoordinada de los gránulos. Los ratones que carecen del transportador (ZnT)2 no sólo presentan una secreción de gránulos alterada, sino que también sufren una mayor respuesta inflamatoria al lipopolisacárido y son menos capaces de tener actividad bactericida. [23] Normalmente, el zinc se almacena en los gránulos secretores y, tras la desgranulación, se libera en la luz. Se ha especulado que el almacenamiento de metales pesados contribuye a la toxicidad antimicrobiana directa, ya que el Zn se libera tras la estimulación colinérgica de la PC. [24]
La deficiencia de zinc también está implicada en la disfunción de la α-defensina de las células de Paneth inducida por el alcohol, que contribuye a la esteatohepatitis relacionada con el alcohol . El zinc puede estabilizar la α-defensina 5 (HD5) humana, que es responsable de la homeostasis del microbioma. En consonancia con esto, la administración de HD5 puede alterar eficazmente el microbioma (especialmente aumentando Akkermansia muciniphila) y revertir el daño infligido al microbioma por el consumo excesivo de alcohol. Por otra parte, la deficiencia de zinc en la dieta exacerba el efecto nocivo del alcohol sobre la actividad bactericida de las células de Paneth. [25]
Las células de Paneth anormales con expresión o secreción reducida de defensinas HD-5 y HD-6 (en humanos) y péptidos antimicrobianos están asociadas con la enfermedad inflamatoria intestinal . [26] [17] Además de eso, varios de los alelos de riesgo de la enfermedad de Crohn están asociados con la disfunción de las células de Paneth y están involucrados en procesos como la autofagia , la respuesta de la proteína desplegada y la regulación de la función mitocondrial . [17]
Se cree que la disfunción de las células de Paneth compromete los péptidos antimicrobianos, lo que provoca un cambio en la composición de la microbiota e incluso disbiosis. [27] Los pacientes con enfermedad de Crohn con un porcentaje más alto de células de Paneth anormales mostraron una diversidad bacteriana significativamente reducida en comparación con los pacientes con un porcentaje más bajo de células de Paneth anormales, lo que refleja una abundancia reducida de microbios antiinflamatorios. [28] En conjunto, estos hallazgos respaldan la teoría de que la disfunción de las células de Paneth puede conducir a una microbiota disbiótica que, a su vez, podría predisponer a un individuo al desarrollo de la enfermedad de Crohn. [17] Sin embargo, aún no se ha establecido si la disfunción de las células de Paneth es la causa de la disbiosis o su efecto concomitante. [27]
Las células de Paneth se desarrollan gradualmente durante la gestación y, por lo tanto, es posible que los bebés prematuros no las tengan en cantidades suficientes. Esto deja a los bebés prematuros vulnerables a la enterocolitis necrotizante . Aproximadamente a mitad del desarrollo del intestino delgado, la secreción de catelicidina es reemplazada por la secreción de α-defensina. [29] El intestino delgado del bebé prematuro se encuentra en esta etapa de transición cuando nace el bebé, lo que hace que los bebés prematuros sean susceptibles a lesiones intestinales y, posteriormente, a enterocolitis necrotizante . [18] Además, cabe señalar que las primeras células de Paneth no poseen gránulos maduros y completamente funcionales. [30]
El mecanismo que vincula las células de Paneth con la enterocolitis necrotizante aún no está claro, pero se ha teorizado que una proliferación de especies de Proteobacterias y, más específicamente, de Enterobacteriaceae precede al desarrollo de la afección. [31] Cuando posteriormente se produce una inflamación, los nitratos pueden ser fermentados por Enterobacteriaceae sp. pero no por anaerobios obligados, que no pueden utilizar nitratos como sustrato de crecimiento. Por lo tanto, las Proteobacterias pueden utilizar esta presión selectiva para superar a los anaeróbicos obligados Firmicutes y Bacteroidetes , lo que resulta en su crecimiento excesivo y la consiguiente disbiosis. [18]
Se cree que el proceso comienza cuando el bebé prematuro se expone a antígenos extraños a través de la alimentación con fórmula. Posteriormente se liberan citocinas inflamatorias, lo que crea un estado más aeróbico que conduce a una ventaja competitiva para las proteobacterias . A medida que el microbioma se vuelve más disbiótico, los mecanismos antiinflamatorios se debilitan, lo que contribuye a un ciclo de aumento de la inflamación intestinal. La inflamación conduce a una mayor pérdida de densidad y función de las células de Paneth, lo que resulta en un deterioro de la secreción de AMP y la destrucción del nicho de las células madre. [18]
Mientras que el papel de las células de Paneth en el síndrome del intestino irritable y la enfermedad de Crohn ha recibido amplia atención, [32] [17] se sabe relativamente poco sobre el efecto que tiene la alteración de las células de Panth en la patogénesis de la esteatohepatitis no alcohólica o de la enfermedad grasa no alcohólica. enfermedad del higado .
Los modelos murinos indican que la obesidad puede disminuir la secreción de α-defensina de las células de Paneth, lo que lleva a disbiosis . [33] y al menos un modelo murino sugiere que cuando los niveles de α-defensina en la luz intestinal se restablecen mediante la administración intravenosa de R-Spondin1 para inducir la regeneración de las células de Paneth, la fibrosis hepática mejora como resultado de la resolución de la disbiosis. Se plantea la hipótesis de que las actividades microbicidas selectivas, además del aumento de Muribaculaceae y la disminución de Harryflintia , contribuyen a la mejora de la fibrogénesis. [34]
Un estudio describió la inyección de ditizona , que puede alterar los granulados celulares, en ratones alimentados con una dieta rica en grasas para identificar alteraciones microbianas orientadas a las células de Paneth. La aplicación de ditizona mejoró la intolerancia a la glucosa y la resistencia a la insulina en una dieta rica en grasas y se asoció con un alivio de la gravedad de la esteatosis hepática en ratones HFD, posiblemente a través de la modulación del microbioma intestinal que implica el aumento de Bacteroides. Por lo tanto, se ha sugerido que las terapias dirigidas al microbioma pueden tener un papel en el tratamiento de la enfermedad del hígado graso no alcohólico. [35]
Se necesitan más investigaciones para dilucidar la conexión entre las células de Paneth y el eje intestino-hígado.