La vía de señalización ascendente se activa mediante la unión de una molécula de señalización, un ligando , a una molécula receptora, un receptor . Los receptores y ligandos existen en muchas formas diferentes y solo reconocen/se unen a moléculas particulares. La señalización extracelular ascendente transduce una variedad de cascadas intracelulares. [1]
Los receptores y ligandos son moléculas de señalización corriente arriba comunes que determinan los elementos corriente abajo de la vía de señalización. Una gran cantidad de factores diferentes afectan qué ligandos se unen a qué receptores y la respuesta celular corriente abajo que inician.
Los receptores de quinasa extracelulares de tipo II y tipo I se unen a los ligandos de TGF-β. El factor de crecimiento transformante-β (TGF-β) es una superfamilia de citocinas que desempeñan un papel importante en la regulación de la morfogénesis , la homeostasis , la proliferación celular y la diferenciación. [2] La importancia de TGF-β es evidente en las enfermedades humanas que ocurren cuando se interrumpen los procesos de TGF-β, como el cáncer y las enfermedades esqueléticas, intestinales y cardiovasculares. [3] [4] TGF-β es pleiotrópico y multifuncional, lo que significa que puede actuar en una amplia variedad de tipos de células. [5]
Los efectos del factor de crecimiento transformante β (TGF-β) están determinados por el contexto celular. Existen tres tipos de factores contextuales que determinan la forma de la respuesta del TGF-β: los componentes de transducción de señales , los cofactores transcripcionales y el estado epigenético de la célula. Los diferentes ligandos y receptores del TGF-β también son importantes en la composición de la vía de transducción de señales. [2]
Los receptores de tipo II fosforilan los receptores de tipo I; los receptores de tipo I pueden entonces fosforilar R-Smads citoplasmáticos, que luego actúan como reguladores transcripcionales. [6] [2] La señalización se inicia por la unión de TGF-β a sus receptores de serina/treonina. Los receptores de serina/treonina son los receptores de tipo II y tipo I en la membrana celular. La unión de un miembro de TGF-β induce el ensamblaje de un complejo heterotetramérico de dos receptores de tipo I y dos de tipo II en la membrana plasmática . [6] Los miembros individuales de la familia TGF-β se unen a un cierto conjunto de combinaciones características de estos receptores de tipo I y tipo II. [7] Los receptores de tipo I se pueden dividir en dos grupos, que dependen de los R-Smads citoplasmáticos a los que se unen y fosforilan. El primer grupo de receptores de tipo I (Alk1/2/3/6) se une y activa los R-Smads, Smad1/5/8. El segundo grupo de reactores de tipo I (Alk4/5/7) actúa sobre los R-Smad, Smad2/3. Los R-Smad fosforilados forman entonces complejos y las señales se canalizan a través de dos canales reguladores de Smad (R-Smad) (Smad1/5/8 o Smad2/3). [6] [2] Después de que los complejos ligando-receptor fosforilan los R-Smad citoplasmáticos, la señal se envía a través de Smad 1/5/8 o Smad 2/3. Esto conduce a la cascada de señales descendente y a la orientación génica celular. [6] [5]
El TGF-β regula múltiples procesos posteriores y funciones celulares. La vía es muy variable según el contexto celular. La cascada de señalización posterior del TGF-β incluye la regulación del crecimiento celular, la proliferación celular , la diferenciación celular y la apoptosis . [8]