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Modelos de ratón de metástasis de cáncer de mama

Los modelos murinos de cáncer de mama metastásico son enfoques experimentales en los que se manipulan genéticamente ratones para desarrollar un tumor mamario que da lugar a lesiones focales distantes del epitelio mamario creadas por la metástasis . Los cánceres mamarios en ratones pueden ser causados ​​por mutaciones genéticas que se han identificado en el cáncer humano. Esto significa que se pueden generar modelos basados ​​en lesiones moleculares compatibles con la enfermedad humana.

Metástasis del cáncer de mama

La metástasis es un proceso de migración de células tumorales desde el sitio del cáncer primario a un lugar distante donde las células cancerosas forman tumores secundarios. El cáncer de mama metastásico representa el atributo más devastador del cáncer y se considera un evento en etapa avanzada. [1] El cáncer de mama humano hace metástasis en múltiples órganos distantes, como el cerebro , los pulmones , los huesos y el hígado .

Diversidad genética entre tumores primarios y metastásicos

La teoría clásica desarrollada a principios de los años 70 anticipó que la metástasis se debe a subpoblaciones determinadas genéticamente en tumores primarios. [2] La variación genética entre focos metastásicos es significativa solo para un locus particular y dentro de poblaciones celulares específicas o solo una población de células muestra diferencias y algunos locus son divergentes solo en una subpoblación celular. Esto explica el concepto de heterogeneidad tumoral y el orden de los eventos genéticos durante la evolución del tumor . Muchos de los genes que impulsan el crecimiento en el sitio primario pueden determinar la diseminación y colonización en el sitio ectópico . [3] [4] [5] El cáncer de mama se considera consensualmente genética y clínicamente como una enfermedad heterogénea, ya que refleja la heterogeneidad del tejido mamario normal en su origen17873350. [6] Deben ocurrir varios eventos genéticos discretos para permitir que las células tumorales individuales tengan la capacidad de crecer en un sitio ectópico. La progresión metastásica depende de la regulación de programas de desarrollo y eventos ambientales. [7] El potencial metastásico de subpoblaciones dentro de las células mamarias de ratón se considera ahora como un evento relativamente temprano y la diseminación ocurre al mismo tiempo que las lesiones preinvasivas o microinvasivas. [8] [9] Los perfiles genéticos de las lesiones primarias y metastásicas en carcinomas de mama muestran un gran grado de pertinencia clonal entre lesiones. [10] [11] Existen varios patrones de prevalencia de mutaciones genéticas en los genomas del tumor primario de mama y sus metástasis. [12] [13] [14] También confirma la heterogeneidad genética entre la neoplasia primaria de pacientes con cáncer de mama y sus respectivas metástasis. [15] [16]

Genes implicados en la metástasis en órganos específicos

Los fenotipos del cáncer de mama expresan periódicamente genes en la metástasis que son indispensables para el proceso metastásico. La diversidad metastásica está mediada por la activación de genes que actúan como acoplamiento al crecimiento específico del órgano. [17] El crecimiento de las lesiones en el sitio ectópico depende de múltiples interacciones complejas entre las células metastásicas y los mecanismos homeostáticos del huésped . Las interacciones letales proteína-proteína en el sitio metastásico ayudan a la supervivencia de las células adaptadas . [18]

Generación de modelos murinos de cáncer de mama

La expresión dirigida de oncogenes en células epiteliales mamarias de ratones es una forma de modelar el cáncer de mama humano. La mutación o la sobreexpresión de oncogenes se puede mantener bajo control en un contexto celular muy específico en lugar de en todo el organismo. Otra forma de modelar el cáncer de mama humano se realiza mediante la inhibición dirigida de un gen supresor de tumores. [19]

Ratones en la investigación genética

Humanos y ratones: una comparación genómica

Los estudios genéticos de enfermedades comunes en humanos sufren limitaciones significativas por razones prácticas y éticas . [22] Las líneas celulares humanas pueden usarse para modelar enfermedades, pero es difícil estudiar procesos a nivel de tejido , dentro de un órgano o en todo el cuerpo. Los ratones pueden ser una buena representación de enfermedades en humanos porque:. [23]

Los ratones pueden no ser un modelo ideal para el cáncer de mama. Esto se debe principalmente a la falta de precisión en muchos de los modelos. Al observar la metástasis, es difícil determinar la ubicación precisa, así como su frecuencia. Otro problema gira en torno a los subtipos epiteliales y la incapacidad de atacarlos específicamente cuando se ataca una mutación. Un ejemplo de esto sería determinar el desarrollo de tumores en ratones K14-Cre BRCA2. En un caso estándar, la escisión de BRCA2 no dio como resultado la tumorogénesis, pero si p53 se mutara e inactivara, se produciría tumorogénesis. Por lo tanto, no hay una respuesta definitiva en términos del origen del tumor, debido a la mutación adicional en p53. [24]

Líneas celulares de carcinoma mamario metastásico de ratón

Varias líneas celulares de carcinoma mamario de ratón, como 4T1 [25] y TS/A , son metastásicas en ratones inmunocompetentes singénicos y pueden usarse para identificar genes y vías involucradas en el proceso metastásico. [26]

Modelos simples de trasplante de tumores

El trasplante de células tumorales en ratones inmunodeficientes es una herramienta para estudiar el cáncer de mama y sus efectos metastásicos. El trasplante se realiza como alotrasplante o trasplante xenográfico . [27] Comúnmente, las células humanas se inoculan en un receptor murino inmunodeprimido . La inoculación de células se realiza mediante trasplantes intraductales, [28] mediante inyecciones en la almohadilla de grasa mamaria limpia [29] [30] o mediante trasplantes en la vena de la cola. [31] [32] [33] Se pueden sembrar diferentes órganos con células de cáncer de mama según la vía de inyección [34]

Modelos de trasplante de tejido tumoral

Los ratones inmunodeficientes específicos que se utilizaron fueron el ratón NOD/SCID (diabético no obeso/inmunodeficiente condicional grave). Estas mutaciones permiten la integración de nuevo tejido de xenoinjerto. Primero se deben humanizar las almohadillas de grasa mamaria del ratón inyectando fibroblastos estromales mamarios humanos inmortalizados con telemorasa humana (fibroblastos RMF/EG) en las almohadillas de grasa mamaria. Sin esta inyección, las células epiteliales mamarias humanas injertadas en la almohadilla no pueden colonizar y crecer. Luego, los fibroblastos RMF/EG deben irradiarse para permitir la expresión de proteínas clave y factores de crecimiento. Después de 4 semanas de desarrollo, las células epiteliales mamarias humanas recién injertadas se expandieron dentro de la almohadilla de grasa. [35]

Ratones modificados genéticamente para estudiar la metástasis

Los ratones modificados genéticamente se construyen para imitar fenotipos y patologías humanas . Los ratones mutantes pueden incluir transgenes mediante diferentes métodos de administración:

Modelos de cáncer de mama en ratones transgénicos

Los ratones que se someten al proceso de transgénesis se conocen como ratones transgénicos. Un transgén básico tiene una región promotora , una secuencia codificante de proteína, un intrón y un codón de terminación . El virus del tumor mamario del ratón (MMTV) es un retrovirus que ha sido un promotor conocido por causar tumores de mama una vez activado. [39] El MMTV es un mutágeno somático hereditario cuyo rango objetivo es limitado. Alberga una secuencia de ADN reguladora llamada repetición terminal larga (LTR), que promueve la transcripción inducible por hormonas esteroides. [40] [41] La tumorogénesis inducida por el virus del tumor mamario del ratón también puede realizarse mediante la integración del genoma viral. Se sabe que los sitios de integración son genes críticos para la regulación celular. [42] La proteína ácida del suero (WAP) [43] es otro promotor común utilizado para generar modelos de cáncer mamario de ratón. Para obtener una lista de otros promotores específicos de la glándula mamaria y modelos de ratón, consulte. [44]

Representación esquemática de modelos de estudio de metástasis de cáncer de mama

MMTV-PyMT

MMTV-PyMT es el modelo de metástasis de cáncer de mama, en el que MMTV-LTR se utiliza para impulsar la expresión del antígeno T medio del poliomavirus específico de la glándula mamaria , lo que conduce a un rápido desarrollo de tumores altamente metastásicos. [45] MMTV-PyMT es el modelo más comúnmente utilizado para el estudio de la progresión y metástasis de tumores mamarios. Luego, los ratones MMTV-PyMT se cruzan con otros ratones modificados genéticamente para generar varios tipos de modelos de cáncer de mama, incluidos:

MMTV-HER2/neu

El MMTV-LTR también se puede utilizar para promover el receptor de tirosina-proteína quinasa ErbB2 para transformar el epitelio mamario del ratón. ErbB2 es un oncogén amplificado y sobreexpresado en alrededor del 20% de los cánceres de mama humanos. Los ratones que albergan este oncogén desarrollan adenocarcinomas multifocales con metástasis pulmonares aproximadamente 15 semanas después del embarazo. [54] [55] Para crear una representación más precisa de las mutaciones del gen HER2, los investigadores han fusionado el gen del ratón que contiene neu y un gen de rata que contiene neu. Esto aborda el problema en términos de modelar la amplificación de HER2 en el desarrollo de ratones. En el ratón no fusionado, la glándula mamaria volvería a ser casi virgen, pero con esta adición la glándula mamaria mantuvo la función desarrollada. [56]

Modelos bi-transgénicos

Los modelos de ratón que tienen dos transgenes se denominan bitransgénicos. Para comprobar la cooperación de dos oncogenes, Tim Stewert y su grupo crearon los primeros modelos de ratón bitransgénicos en 1987, se cruzaron los ratones MMTV- Myc y MMTV - Ras con una aceleración resultante en la tumorogénesis. [57] Expresión de TGFβ en las células de cáncer de mama de MMTV-ErbB2; los ratones doblemente transgénicos MMTV-TGFβ pueden inducir niveles más altos de células tumorales circulantes y metástasis pulmonar. [58] El gen Ras se puede combinar con rtTA (transactivador inverso de tetraciclina) para generar un modelo de ratón inducible bitransgénico a través de la activación transcripcional controlada por tetraciclina, por ejemplo, los ratones que llevan TetO-KrasG12D (TOR) y MMTV-rtTA (MTB), vienen con el transgén que expresa el transactivador inverso de tetraciclina (rtTA) en las células epiteliales mamarias. [59]

Modelos tri-transgénicos

Los modelos de ratones tritransgénicos están constituidos por más de dos genes. Se realizan múltiples combinaciones y modificaciones genéticas de tal manera que uno o todos los genes se ponen en un estado de expresión continua, o de manera controlada para activarlos en diferentes puntos temporales. Por ejemplo, los ratones TOM(TetO-myc); TOR; MTB, donde tanto los genes myc (M) como ras (R) están bajo el control de operadores de tetraciclina. También pueden activarse o desactivarse añadiendo doxiciclina. Otras combinaciones a este respecto son TOM; Kras; MTB, donde myc puede inducirse y desinducirse en varios puntos temporales mientras Kras está en estado de expresión continua, y el modelo myc; TOR; MTB es al revés. [60]

Aplicaciones de ratones modificados genéticamente para estudiar la metástasis

La cascada metastásica se puede estudiar manteniendo la activación genética bajo control o añadiendo un gen reportero, por ejemplo, Beta actina GFP (proteína fluorescente verde) o RFP (proteína fluorescente roja).

Identificación de genes que regulan la metástasis

Al introducir o eliminar genes específicos mediante recombinación homóloga, se puede medir la extensión de la metástasis y se puede lograr la identificación de nuevos genes objetivo; por ejemplo, un gen que regula de manera consistente el comportamiento metastásico de las células cancerosas es el TGF-β1. La ablación aguda de la señalización del TGF-β en las células tumorales mamarias MMTV-PyMT conduce a un aumento de cinco veces en la metástasis pulmonar. [61] También se pueden analizar ciertas regiones potenciadoras y se puede determinar que son una parte crucial de la proliferación celular, por ejemplo, una región potenciadora que está asociada con un gen crítico para el cáncer, p53, que se determinó mediante CRISPR-Cas9. [62]

Rastreo de linaje en modelos de metástasis

Las estrategias de rastreo cuantitativo de linaje han demostrado ser exitosas en la resolución de destinos celulares en tejidos epiteliales normales, ya sea utilizando transgenes específicos de tejido o específicos de células madre . Para llevar a cabo un experimento de rastreo de linaje inducible, se deben diseñar dos componentes en el genoma del ratón: un interruptor y un reportero. El interruptor es comúnmente una forma regulada por fármacos de la enzima bacteriana Cre-recombinasa. Esta enzima reconoce secuencias específicas, llamadas sitios LoxP. [63] Las proteínas que son capaces de mejorar la identificación de células marcadas o una población específica en células no marcadas están codificadas por los transgenes reporteros. Después de recolectar las diez glándulas mamarias de ratón de los ratones transgénicos, generalmente se realiza una suspensión de células individuales y se trasplanta en la vena de la cola de ratones receptores no transgénicos [31] o en la almohadilla de grasa despejada de ratones no transgénicos que repoblaron la almohadilla de grasa mamaria. [64] Estas células son seguidas en el torrente sanguíneo, los pulmones, la médula ósea y el hígado para buscar el sitio favorable de metástasis. Estas células transgénicas pueden rastrearse de acuerdo con sus características especiales, ya sea de fluorescencia o inducidas al colocar a los receptores en alimentos con doxiciclina. [ cita requerida ]

Células tumorales circulantes

Otra herramienta para estudiar la metástasis del cáncer de mama es buscar células tumorales circulantes en ratones transgénicos, por ejemplo, los ratones MMTV-PyMT pueden responder a varias terapias eliminando células tumorales en la sangre, lo que lleva a la metástasis pulmonar. [65] No solo en la sangre, sino que también se pueden detectar células en la médula ósea, por ejemplo, se identificaron células positivas para citoqueratina en la médula ósea de los ratones transgénicos MMTV-pyMT y MMTV-Neu, pero no en los controles de tipo salvaje. [66]

Limitaciones

En ausencia de marcadores específicos para células mamarias, los modelos con marcaje genético de células tumorales ofrecen la mejor ventaja experimental, sin embargo el bajo volumen de sangre periférica que se puede obtener de animales vivos limita la aplicación de esta técnica.

En vivoImágenes de modelos de ratón metastásicos

Los modelos de ratones transgénicos pueden obtenerse mediante diversas técnicas no invasivas.

Imágenes de bioluminiscencia

Imágenes de bioluminiscencia

La obtención de imágenes por bioluminiscencia se basa en la detección de la luz producida por la oxidación enzimática de un sustrato exógeno. El sustrato luciferina se oxida a oxiluciferina en presencia de luciferasa y emite luz, que puede detectarse utilizando un sistema IVIS como una máquina Xenogen. Las células mamarias disociadas de animales MMTV-PyMT: IRES: Luc; MTB ( sitio de entrada del ribosoma interno : luciferina ) (que no fueron expuestos a la doxiciclina) pueden inyectarse en las venas laterales de la cola de ratones inmunodeficientes con una dieta sin doxiciclina. No se observará ninguna señal de bioluminiscencia en los pulmones de los ratones receptores hasta que se les dé alimento con doxiciclina. Luego, se puede detectar la bioluminiscencia en el pecho dentro de las 2 semanas posteriores al inicio de la exposición a la doxiciclina. [31] La luciferasa se inyecta justo antes de tomar las imágenes.

Imágenes fluorescentes

La microscopía intravital con excitación multifotónica es una técnica para visualizar células genéticamente modificadas directamente in vivo. Las cascadas metastásicas de múltiples pasos se pueden visualizar mediante el marcado con un color fluorescente único bajo un microscopio de fluorescencia . [67] [68]

Imágenes radioisotópicas

La tomografía por emisión de positrones (PET), la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) y la tomografía computarizada (TC) se han utilizado para comparar la eficiencia de estas imágenes in vivo para detectar lesiones en una etapa temprana y evaluar la respuesta a la quimioterapia. [69]

Imágenes por resonancia magnética

La resonancia magnética requiere el uso de nanopartículas (liposomas) y un agente de contraste llamado gadolinio. Las partículas se colocan en vesículas a través de un filtro de membrana de policarbonato. Las nanopartículas se inyectan en ratones con metástasis y se dejan allí durante veinticuatro horas. Luego se escanean estos ratones y en el software de imágenes hay acumulaciones de estas partículas en ciertas áreas donde las células han hecho metástasis. [22]

Véase también

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