El linfoma de células B extra grande ( Bcl-xL ), codificado por el gen BCL2-like 1 , es una molécula transmembrana en las mitocondrias . Es un miembro de la familia de proteínas Bcl-2 y actúa como una proteína antiapoptótica al prevenir la liberación de contenidos mitocondriales como el citocromo c , lo que conduce a la activación de la caspasa y, en última instancia, a la muerte celular programada . [1]
Es un concepto bien establecido en el campo de la apoptosis que las cantidades relativas de la familia de proteínas Bcl-2 pro y anti-supervivencia determinan si la célula sufrirá muerte celular; si hay más Bcl-xL, los poros no son permeables a las moléculas pro-apoptóticas y la célula sobrevive. Sin embargo, si Bax y Bak se activan, y Bcl-xL es secuestrado por factores guardianes BH3-only (por ejemplo, Bim ) que hacen que se forme un poro, se libera citocromo c, lo que lleva al inicio de la cascada de caspasas y eventos apoptóticos. [2]
Aunque todavía no se conoce la vía de señalización exacta de Bcl-xL, se cree que Bcl-xL difiere mucho de Bcl-2 en su mecanismo de inducción de apoptosis. Bcl-xL es aproximadamente diez veces más funcional que Bcl-2 cuando es inducido por el fármaco quimioterapéutico doxorrubicina [3] y puede unirse específicamente a los residuos del citocromo C, previniendo la apoptosis. [4] También puede prevenir la formación del complejo Apaf-1 y Caspasa 9 al actuar directamente sobre Apaf-1 en lugar de Caspasa 9, como se muestra en los homólogos de los nematodos. [5]
La disfunción de Bcl-xL en ratones puede causar una producción ineficaz de glóbulos rojos, anemia grave, hemólisis y muerte. Esta proteína también se ha demostrado como un requisito para la producción de hemo [6] y en el linaje eritroide, Bcl-xL es un factor de supervivencia importante responsable de aproximadamente la mitad de la "señal" de supervivencia total que los proeritroblastos deben recibir para sobrevivir y convertirse en glóbulos rojos. El promotor de Bcl-xL contiene sitios GATA-1 y Stat5. Esta proteína se acumula durante la diferenciación, lo que garantiza la supervivencia de los progenitores eritroides. Debido a que el metabolismo del hierro y la incorporación a la hemoglobina ocurren dentro de las mitocondrias, se sugirió que Bcl-xL desempeña funciones adicionales en la regulación de este proceso en los eritrocitos, lo que podría conducir a un papel en la policitemia vera , una enfermedad en la que hay una sobreproducción de eritrocitos. [7]
Al igual que otros miembros de la familia Bcl-2, Bcl-xL ha estado implicado en la supervivencia de las células cancerosas al inhibir la función de p53 , un supresor tumoral. En células cancerosas de ratón, aquellas que contenían Bcl-xL pudieron sobrevivir, mientras que aquellas que solo expresaban p53 murieron en un corto período de tiempo. [8]
La Bcl-xL es un objetivo de varios agentes senolíticos . Los estudios de cultivos celulares de células endoteliales de vena umbilical humana senescentes han demostrado que tanto la fisetina como la quercetina inducen la apoptosis mediante la inhibición de la Bcl-xL. [9] La fisetina tiene aproximadamente el doble de potencia senolítica que la quercetina. [10]
Otras proteínas Bcl-2 incluyen Bcl-2 , Bcl-w , Bcl-xs y Mcl-1 .